Причини та патогенез гемофілії

Безпосередньою причиною гемофілії А та В є мутація гена в області довгого плеча q27-q28 Х-хромосоми. Близько 3/4 пацієнтів з гемофілією мають сімейний анамнез геморагічного синдрому у родичів, а приблизно у 1/4 немає простежуваного успадкування захворювання і в таких випадках передбачається спонтанна мутація генів у Х-хромосомі.

Гемофілія успадковується з Х-зчепленою хромосомою. Усі дочки людей з гемофілією є облігатними носіями аномальних генів; усі сини здорові. Ймовірність того, що син матері-носійки матиме гемофілію, становить 50%, а ймовірність того, що її дочка стане носієм захворювання, також становить 50%.

Гемофілія може вражати дівчаток, народжених чоловіком з гемофілією та жінкою-носієм, а також дівчаток із синдромом Тернера. У жінок-носіїв кровотечі можуть виникати під час менструації, пологів, операцій та травм.

Патогенез гемофілії. Дефіцит плазмових факторів згортання крові (VIII, IX, XI) викликає порушення внутрішньої коагуляційної ланки гемостазу та спричиняє кровотечу за типом затримки гематоми.

Концентрація факторів VIII та IX у крові низька (1-2 мг та 0,3-0,4 мг на 100 мл відповідно, або одна молекула фактора VIII на 1 мільйон молекул альбуміну), але за відсутності одного з них згортання крові в першій своїй фазі за зовнішнім шляхом активації дуже різко сповільнюється або взагалі не відбувається.

Людський фактор VIII – це великомолекулярний білок масою 1 120 000 дальтон, що складається з низки субодиниць масою від 195 000 до 240 000 дальтон. Одна з цих субодиниць має коагуляційну активність (VIII: K); інша має активність фактора фон Віллебранда, необхідну для їх адгезії до пошкодженої судинної стінки (VIII: VWF); антигенна активність залежить ще від двох субодиниць (VIII: Kag та VIII: VBag). Синтез субодиниць фактора VIII відбувається в різних місцях: VIII: VWF – в судинному ендотелії, а VIII: K, ймовірно, в лімфоцитах. Встановлено, що одна молекула фактора VIII містить кілька субодиниць VIII: VWF. У пацієнтів з гемофілією А активність VIII: K різко знижена. При гемофілії синтезуються аномальні фактори VIII або IX, які не виконують коагуляційних функцій.

Ген, що кодує синтез обох білків, пов'язаних з коагуляцією (VIII: K, VIII: Kag), локалізований на Х-хромосомі (Xq28), тоді як ген, що визначає синтез VIII: VWF, знаходиться на 12-й хромосомі. Ген VIII: K був виділений у 1984 році; це найбільший з відомих генів людини, що складається з 186 тисяч основ. Підтверджено, що приблизно у 25% пацієнтів гемофілія є наслідком спонтанної мутації. Частота мутацій для гемофілії А становить 1,3x10, а для гемофілії B - 6x10. Ген гемофілії B фіксований на довгому плечі Х-хромосоми (Xq27); гемофілії C - на 4-й хромосомі, успадковується аутосомно.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]