Герміногенні пухлини

Пухлини зародкових клітин – це новоутворення, що розвиваються з первинних статевих клітин ембріона людини, з яких зазвичай утворюються сперматозоїди та яйцеклітини.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Епідеміологія

Пухлини гермінальних клітин вважаються рідкісними: вони становлять 3% від усіх зареєстрованих злоякісних пухлин у дитячому віці. Водночас, у перший рік життя тератоми та тератобластоми становлять 20% від усіх зареєстрованих новоутворень. Їх частота становить 1 випадок на 26 000-34 000 народжень. Другий пік захворюваності спостерігається у підлітків віком 15-19 років.

В результаті міграції статевих клітин розвиваються пухлини статевих клітин не тільки в гонадах, а й в інших органах і тканинах плода та дитини.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Частота пухлин гермінальних клітин різної локалізації

• Крижово-куприкова область - 42
• Середостіння - 7
• Ретроперитонеальний простір - 4
• Яєчко - 9
• Яєчник - 24
• Площа шишкоподібної залози - 6
• Інші райони - 6

У цій статті розглядаються лише екстракраніальні пухлини зародкових клітин.

Гістогенез пухлин гермінальних клітин

Пухлини статевих клітин розвиваються з плюрипотентних статевих клітин. Вони виникають в ентодермі жовткового мішка і зазвичай мігрують звідти вздовж задньої кишки до урогенітального гребеня на задній черевній стінці, де вони стають частиною гонад, що розвиваються. Залежно від того, де вони зупиняються на шляху міграції, ембріональні статеві клітини можуть спричинити ріст пухлини в тій чи іншій ділянці вздовж середньої лінії тіла. Тому пухлини статевих клітин зустрічаються в різних частинах тіла; вони можуть мати гонадну та екстрагонадальну локалізацію.

З огляду на те, що під час ембріогенезу статеві клітини в каудальній частині урогенітального гребеня зберігаються довше порівняно з головою, тератоми та тератобластоми частіше виявляються в області тазу, крижово-куприковій ділянці, заочеревинному просторі, ніж у середостінні, в області шиї та внутрішньочерепній ділянці.

Пухлини зародкових клітин походять з плюрилотентної зародкової клітини і тому можуть складатися з похідних усіх трьох зародкових шарів. Як наслідок, вони можуть містити тканини, нетипові для анатомічної ділянки, в якій виникає пухлина.

Тип пухлини, що розвивається, залежить від шляху міграції та ступеня зрілості ектопічних клітин.

Гістологічна класифікація

Гістологічно пухлини гермінальних клітин поділяються на герміноми та негермінальні пухлини. До останніх належать тератоми, пухлини жовткового мішка, ембріональний рак, хоріокарцинома та змішані гермінальні пухлини.

• Герміноми – це пухлини гермінальних клітин, що виникають в екстрагонадальних ділянках (епіфіз, переднє середостіння, заочеревинний простір). Новоутворення, гістологічно ідентичне герміномі, але розвивається в яєчку, називається семіномою, а в яєчниках – дисгерміномою.

Пухлини зародкових клітин поділяються на ті, що секретують (альфа-фетопротеїн, бета-хоріонічний гонадотропін), і ті, що не секретують.

• Тератоми – це ембріональні пухлини, що містять тканини всіх трьох зародкових шарів: ектодерми, ентодерми та мезодерми. Вони виникають у крижово-куприковій ділянці, середостінні, яєчниках і поділяються на зрілі тератоми (доброякісний варіант), незрілі тератоми (проміжний варіант) та злоякісні пухлини – тератобластоми. За своєю будовою тератоми поділяються на кістозні та солідні.
• Новоутворення жовткового мішка (ендодермальний синус) – це екстрагонадальні пухлини гермінальних клітин, що виникають у дітей раннього віку в крижово-куприковій ділянці, а у дітей старшого віку – в яєчниках. Для локалізації в яєчках типові два вікові типи – у дітей молодшого віку та у підлітків. Можлива наявність вогнищ пухлини жовткового мішка при тератобластомах. Пухлини жовткового мішка класифікуються як високозлоякісні.
• Ембріональний рак (ембріональна карцинома) може зустрічатися як у чистому вигляді, так і як компонент тератобластоми. Він локалізується в яєчках та яєчниках. Частіше зустрічається в підлітковому віці.

Як проявляються пухлини гермінальних клітин?

Пухлини зародкових клітин проявляються по-різному. Їхні симптоми залежать від локалізації новоутворення.

• Попереково-крижова область – деформація та збільшення цієї області внаслідок новоутворення.
• Середостіння – дихальна недостатність, коли пухлина досягає великих розмірів.
• Ретроперитонеальний простір - симптоми, характерні для цієї локалізації.
• Яєчко – збільшення яєчка внаслідок щільного, горбистого утворення.
• Яєчник - пальпується пухлина черевної порожнини та тазу; якщо ніжка пухлини перекручена - біль у животі.
• Область шишкоподібної залози - вогнищеві та загальномозкові симптоми.

Крижово-куприкові тератоми зазвичай виявляються при народженні та діагностуються без особливих труднощів. Прояв пухлин герміногенних клітин яєчок має два піки захворюваності: до 4 років (більшість випадків) та в період старше 14-15 років. Водночас біологія в ранньому дитинстві та підлітковому віці відрізняється: у молодшій віковій групі зустрічаються новоутворення жовткового мішка та зрілі тератоми, тоді як у підлітків - тератобластоми та семіноми. На відміну від добре візуалізованої локалізації в яєчку, інші екстракраніальні пухлини герміногенних клітин (середостіння, черевної порожнини, малого тазу) у дітей зазвичай з'являються на III-IV стадії процесу. Прояв дисгерміноми яєчників відбувається в препубертатному та пубертатному періодах (8-12 років). Пухлини герміногенних клітин середостіння виявляються в ранньому дитинстві та у підлітків. Водночас у віці від 6 місяців до 4 років вони представлені тератобластомами, пухлинами жовткового мішка та ембріональним раком. У підлітковому віці серед пухлин герміногенних клітин переважає герміногенний тип пухлин середостіння.

Симптоми метастатичних уражень залежать від локалізації та ступеня розвитку метастатичного процесу та не мають специфічних ознак порівняно з іншими злоякісними новоутвореннями. Пухлинний симптомокомплекс може розвинутися при тератобластомі у разі масивних розпадаючихся новоутворень.

Класифікація (клінічне стадіювання)

Дослідницька група POG/CCSG використовує окремі системи післяопераційного стадіювання для новоутворень яєчок, яєчників та екстрагонадних герміногенних клітин.

I. Пухлини герміногенних клітин яєчка.

• I стадія – пухлина обмежена яєчком, повністю видалена шляхом високої пахвинної або транскротальної орхофунікулектомії. Клінічних, радіологічних або гістологічних ознак поширення пухлини за межі органу немає. Вміст онкомаркерів, що досліджується з урахуванням періоду напіввиведення (альфа-фетопротеїн – 5 днів, бета-ХГЛ – 16 годин), не підвищений. У пацієнтів з нормальними або невідомими вихідними значеннями онкомаркерів ретроперитонеальні лімфатичні вузли не уражаються.
• II стадія – виконується транскротальна орхіектомія. Мікроскопічно визначається наявність новоутворення в мошонці або високо в сім’яному канатику (менше 5 см від його проксимального кінця). Пухлиною уражаються заочеревинні лімфатичні вузли (розмір менше 2 см) та/або підвищений вміст онкомаркерів (з урахуванням періоду напіввиведення).
• III стадія – пухлина вражає заочеревинні лімфатичні вузли (розмір більше 2 см), але немає ураження пухлиною органів черевної порожнини та поширення пухлини за межі черевної порожнини.
• IV стадія – віддалені метастази, в тому числі в печінці.

II. Пухлини статевих клітин яєчників.

• I стадія – пухлина обмежена яєчником (яєчниками), лаважна рідина з очеревини не містить злоякісних клітин. Клінічних, радіологічних або гістологічних ознак поширення пухлини за межі яєчників немає (наявність перитонеального гліоматозу не вважається підставою для зміни I стадії на вищу). Вміст онкомаркерів не підвищений, враховуючи їх період напіввиведення.
• II стадія – мікроскопічно виявляють пухлинні ураження лімфатичних вузлів (розмір менше 2 см), лаважні рідини з очеревини не містять злоякісних клітин (наявність перитонеального гліоматозу не вважається підставою для зміни II стадії на вищу). Вміст онкомаркерів не підвищений, враховуючи їх період напіврозпаду.
• III стадія – лімфатичні вузли уражені пухлиною (розмір більше 2 см). Після операції залишається масивна пухлина або проводиться лише біопсія. Ураження пухлиною сусідніх органів (наприклад, сальника, кишечника, сечового міхура), лаважна рідина з очеревини містить злоякісні клітини. Вміст онкомаркерів може бути нормальним або підвищеним.
• IV стадія – віддалені метастази, в тому числі в печінці.

III. Екстрагонадальні пухлини гермінальних клітин.

• I стадія – повне видалення новоутворення в будь-якій його локалізації; якщо локалізація в крижово-куприковій ділянці, куприк видаляється, гістологічно резекція проводиться в межах здорових тканин. Вміст онкомаркерів нормальний або підвищений (але зменшується з урахуванням їх періоду напіввиведення). Регіонарні лімфатичні вузли не уражаються.
• II стадія – злоякісні клітини мікроскопічно виявляються вздовж лінії резекції, лімфатичні вузли не уражені, вміст онкомаркерів нормальний або підвищений.
• III стадія – після операції залишається масивне новоутворення або проводиться лише біопсія. Ретроперитонеальні лімфатичні вузли можуть бути уражені пухлиною, а можуть і ні. Рівень онкомаркерів нормальний або підвищений.
• IV стадія – віддалені метастази, в тому числі в печінці.

[ 17 ], [ 18 ]

Як розпізнають пухлини гермінальних клітин?

Діагностика первинного ураження при герміногенних пухлинах включає ультразвукове дослідження, рентгенографію, КТ та/або МРТ, ультразвукове доплерівське ангіосканування. Діагностика можливих метастазів включає рентгенографію грудної клітки, УЗД черевної порожнини та регіональних зон, дослідження мієлограми. Для виключення новоутворення нейрогенної природи у разі локалізації новоутворення в середостінні, заочеревинному просторі, пресакральній ділянці слід досліджувати екскрецію катехоламінів та їх метаболітів.

Пухлини герміногенних клітин крижово-куприкової області вимагають ідентифікації (якщо така є) пресакрального компонента новоутворення. Це вимагає ректального дослідження та ретельної оцінки даних ультразвукового дослідження, КТ або МРТ.

Пухлини гермінальних клітин вирізняються тим, що оцінити ступінь злоякісності до отримання гістологічного висновку можна за допомогою реакції Абелева-Татарінова - дослідження концентрації білка альфа-фетопротеїну в сироватці крові. Цей білок у нормі синтезується клітинами жовткового мішка, печінки та (у невеликих кількостях) шлунково-кишкового тракту плода. Біологічна роль альфа-фетопротеїну полягає в тому, що, проникаючи через плаценту в кров вагітної жінки, він пригнічує імунологічну реакцію відторгнення плода організмом матері. Білок альфа-фетопротеїн починає синтезуватися на ранніх стадіях внутрішньоутробного розвитку. Його вміст досягає максимуму на терміні вагітності 12-14 місяців, знижуючись до рівня дорослої людини до 6-12 місяців постнатального життя. Злоякісні пухлини гермінальних клітин здатні синтезувати альфа-фетопротеїн, тому дослідження реакції Абелева-Татарінова дозволяє оцінити ступінь злоякісності новоутворення. У дитини віком до 3 років, з важким станом, що робить небажаним будь-яке хірургічне втручання, навіть в обсязі біопсії, високий титр альфа-фетопротеїну може служити підставою для початку протипухлинного лікування без морфологічної верифікації діагнозу. При визначенні динаміки вмісту альфа-фетопротеїну в сироватці крові слід враховувати період напіввиведення цього білка та залежність цього показника від віку.

У діагностиці тератобластоми та інших пухлин гермінальних клітин важливу роль відіграють також інші онкомаркери – раковий ембріональний антиген (РЕА), бета-хоріонічний гонадотропін людини (бета-ХГЛ) та плацентарний лужний фосфат. Збільшення останнього показника пов'язане з наявністю синцитіотрофобластів у тканині новоутворення. Період напіввиведення бета-ХГЛ становить 16 годин (у дітей до одного року – 24-36 годин).

У меншій частині випадків тератобластома може прогресувати без підвищення рівня альфа-фетопротеїну та інших онкомаркерів. З іншого боку, підвищення рівня альфа-фетопротеїну не обов'язково вказує на наявність пухлини гермінативних клітин. Цей показник також підвищується при злоякісних пухлинах печінки.

Обов'язкові та додаткові дослідження у пацієнтів з підозрою на пухлини гермінальних клітин

Обов'язкові діагностичні тести

• Повне фізичне обстеження з оцінкою місцевого статусу
• Клінічний аналіз крові
• Клінічний аналіз сечі
• Біохімія крові (електроліти, загальний білок, печінкові проби, креатинін, сечовина, лактатдегідрогеназа, лужна фосфатаза, фосфорно-кальцієвий обмін)
• Коагулограма
• Ультразвукове дослідження ураженої ділянки
• УЗД органів черевної порожнини та заочеревинного простору
• КТ (МРТ) ураженої ділянки
• Рентгенограма органів грудної клітки у п'яти проекціях (пряма, дві бічні, дві косі)
• Дослідження онкомаркерів
• Дослідження екскреції катехоламінів
• Пункція кісткового мозку з двох точок
• ЕКГ
• ЕхоКГ
• Аудіограма
• У дітей старше 3 років з нормальними та сумнівними значеннями альфа-фетопротеїну або бета-ХГЛ
• Заключним етапом є біопсія новоутворення (або повне видалення) для перевірки цитологічного діагнозу. Бажано зробити відбитки з біопсії для цитологічного дослідження.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Додаткові діагностичні тести

• При підозрі на метастази в легенях – КТ органів грудної клітки
• При підозрі на метастази в головний мозок – ЕхоЕГ та КТ головного мозку
• Ультразвукове кольорове дуплексне ангіосканування ураженої ділянки

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Як лікують пухлини гермінальних клітин?

Лікування доброякісних пухлин герміногенних клітин хірургічне, тоді як злоякісні пухлини лікують комбіновано та комплексно. Використовується променева терапія та курсова хіміотерапія з використанням платини, іфосфаміду та етопозиду. При дисгерміномах хіміорадіотерапію призначають спочатку при неоперабельних пухлинах, а після операції – на післяопераційних стадіях II-IV. При інших гістологічних варіантах злоякісних пухлин герміногенних клітин (наприклад, пухлина жовткового мішка, хоріокарцинома, ембріональний рак) лікування на всіх стадіях складається з хірургічного втручання та післяопераційної хіміотерапії.

Якщо виявлено резектабельне новоутворення, першим етапом лікування є радикальна операція. У разі нерезектабельної первинної пухлини біопсії має бути достатньо. Радикальна операція проводиться після неоад'ювантної хіміотерапії та набуття пухлиною ознак резектабельності на її тлі. У випадках виявлення новоутворення у дітей віком до 3 років та небажаності хірургічного втручання навіть в об'ємі біопсії через тяжкість стану пацієнта, високий титр альфа-фетопротеїну або B-ХГЛ служить підставою для відмови від діагностичного хірургічного втручання та початку хіміотерапії без морфологічного підтвердження діагнозу.

Вроджену тератоідну пухлину крижово-куприкової області слід видалити якомога раніше. Слід враховувати, що це новоутворення може мати два компоненти: крижово-куприковий, видалений через промежинний доступ, та пресакральний, видалений через лапаротомічний доступ. Таким чином, у таких випадках необхідна операція через комбінований абдомінопромежинний доступ. Невиявлений та невидалений пресакральний компонент стає джерелом рецидивного росту, тоді як у випадку спочатку доброякісного варіанту новоутворення можлива його малігнізація з розвитком злоякісного рецидиву. Перед операцією, щоб уникнути травми прямої кишки, в неї вводять трубку для контролю її положення. Обов'язково резектують куприк, а при поширених ураженнях - крижі. Під час операції слід враховувати тип пухлини (кістозна, солідна). У першому випадку необхідно уникати розкриття кістозних порожнин.

Якщо після видалення пухлини крижово-куприкового відділу отримані морфологічні дані про доброякісний характер процесу, пухлину оцінюють як зрілу тератому, і лікування припиняють. Картина злоякісності в гістологічних препаратах стає підставою для діагностики тератобластоми, що вимагає хіміопроменевої терапії. У разі незрілих тератом пацієнтів залишають під спостереженням після операції, хіміотерапію проводять лише за умови діагнозу рецидиву новоутворення.

Пухлини герміногенних клітин яєчників, як і інші новоутворення заочеревинного простору, видаляються лапаротомічним шляхом. Проводиться сальпінгоофоректомія разом з пухлиною. У разі одностороннього ураження яєчника разом з його видаленням слід провести біопсію протилежного яєчника. Також при видаленні пухлини яєчника необхідно резектувати великий сальник (останній, через механізм контактного метастазування, може бути уражений метастазами) та провести біопсію заочеревинних лімфатичних вузлів. Наявність асцитичної рідини є показанням до її цитологічного дослідження. Двостороннє ураження пухлиною є показанням до видалення обох яєчників.

Особливістю тератом яєчників є можливість обсіменіння очеревини пухлинними клітинами (так званий перитонеальний гліоматоз). Перитонеальний гліоматоз може бути мікроскопічним або макроскопічним ураженням. У випадках перитонеального гліоматозу доцільно призначати післяопераційну хіміотерапію.

Пухлини герміногенних клітин середостіння

Якщо пухлина локалізується в середостінні, проводиться торакотомія. У деяких випадках, залежно від локалізації, можлива стернотомія.

Пухлини зародкових клітин яєчка

У разі пухлинного ураження яєчка орхофунікулектомію виконують з пахвинного доступу з високою перев'язкою сім'яного канатика. Видалення або біопсія ретроперитонеальних лімфатичних вузлів проводиться (з лапаротомічного доступу) як операція другого плану, після програмної хіміотерапії за показаннями.

Якщо легеневі метастази, наявні до початку лікування, зберігаються на рентгенограмах та комп'ютерній томографії та вважаються резектабельними, необхідне їх хірургічне видалення.

Який прогноз для пухлин зародкових клітин?

Злоякісні екстракраніальні герміногенні пухлини мали вкрай несприятливий прогноз до початку ефективної хіміотерапії. При застосуванні хіміотерапії досягнуто 5-річної виживаності 60-90%. Прогноз залежить від гістологічного варіанту, віку, локалізації та поширеності новоутворення, а також початкового рівня онкомаркерів. При тератомах крижово-куприкової ділянки прогноз кращий у пацієнтів до 2 місяців. При тератомах середостіння прогноз кращий у пацієнтів до 15 років. Сприятливі гістологічно герміногенні пухлини (терміноми, тератоми без вогнищ пухлинної тканини несприятливих гістологічних варіантів) мають кращий прогноз порівняно з несприятливими (ембріональна карцинома, пухлина жовткового мішка, хоріокарцинома). Прогноз гірший при вищому рівні онкомаркерів до початку лікування порівняно з пацієнтами з нижчим рівнем.

Негерміноцитарні пухлини гонад

Негерміногенні пухлини гонад рідко зустрічаються в дитячому віці, але вони трапляються у дітей. Цей вид патології вимагає диференціальної діагностики з такими новоутвореннями, як герміногенні пухлини, а також відповідного лікування.

Сертоліома (сустеноцитома, андробластома) зазвичай є доброякісною. Вона виявляється в будь-якому віці, але частіше зустрічається у немовлят-хлопчиків. Клінічно сертоліома проявляється пухлинним утворенням яєчка. Новоутворення складається з сустеноцитів, що утворюють трубчасті структури.

Лейдигома (інтерстиціально-клітинна пухлина) походить з гландулоцитів. Зазвичай доброякісна. Зустрічається у хлопчиків віком від 4 до 9 років. Внаслідок гіперсекреції тестостерону та деяких інших гормонів у уражених хлопчиків починається передчасний статевий розвиток. Гістологічно новоутворення не відрізняється від ектопічної тканини кори надниркових залоз. В обох випадках виконується пахова орхофунікулектомія (як варіант - орхіектомія з мошонкового доступу).

Доброякісні кісти яєчників становлять 50% усіх пухлин яєчників. Кісти можна виявити за допомогою випадкового ультразвукового дослідження, а також за допомогою лапаротомії, виконаної з приводу «гострого живота» з перекрутом або скручуванням кісти. Такі пацієнтки повинні пройти тестування на онкомаркери до та після операції.

Інші пухлини яєчників зустрічаються вкрай рідко. Гранульозоклітинні пухлини (текоми) – це доброякісні новоутворення стромального походження. Пухлина проявляється як передчасний статевий розвиток. Цистаденокарциному можна відрізнити від інших пухлин лише гістологічно. В окремих випадках описано первинний прояв неходжкінської злоякісної лімфоми яєчників.

Гонадобластоми виявляються у пацієнток з дисгенезією гонад (істинний гермафродитизм). Жіночий фенотип з ознаками вірилізації присутній у 80% пацієнток. Решта 25% пацієнток мають чоловічий фенотип з ознаками крипторхізму, гіпоспадії та/або наявністю внутрішніх жіночих статевих органів (матки, маткових труб або їх зачатків). Гістологічне дослідження виявляє поєднання статевих клітин та елементів незрілої гранульози, клітин Сертолі або Лейдіга. Ці новоутворення слід хірургічно видаляти разом з ураженими гонадами через високий ризик малігнізації останніх. Цитогенетичне каріотипування проводиться для встановлення справжньої статі пацієнтки.