Лефлютаб

Лефлутаб – це препарат з імуносупресивною терапевтичною активністю. Він належить до групи базових протиревматичних речовин.

Препарат запобігає процесам проліферації клітин, регулює імунну функцію, а крім того, пригнічує імунні реакції та має протизапальну дію. [ 1 ]

Компонент лефлуномід ефективний при артриті та інших аутоімунних патологіях, а також при трансплантації органів – переважно на стадії сенсибілізації. [ 2 ]

Показання до застосування Лефлютаб

Використовується як базовий елемент (для зменшення інтенсивності проявів захворювання та затримки процесів пошкодження структури суглобів) при лікуванні активної фази ревматоїдного або псоріатичного артриту.

Форма випуску

Лікувальна речовина випускається у формі таблеток – 30 або 90 штук (об'ємом 10 мг) всередині контейнера або 15, 30 або 90 штук (об'ємом 20 мг) всередині контейнера.

Фармакодинаміка

Лефлуномід має більш ефективний ефект при аутоімунних захворюваннях при застосуванні на ранній стадії ураження. In vivo компонент майже повністю та швидко метаболізується з утворенням A771726, який має ефект in vitro та проявляє терапевтичну активність.

Елемент A771726, який є активним метаболічним компонентом лефлуноміду, пригнічує дію ферменту дегідрооротатдегідрогенази та має антипроліферативні властивості. [ 3 ]

Фармакокінетика

Лефлуномід швидко трансформується в активний продукт розпаду A771726 під час процесів пресистемного метаболізму (розкриття кільця) у печінці та стінці кишечника.

Дані щодо екскреції, отримані в результаті тестів з використанням 14C-міченого лефлуноміду, показали, що абсорбується менше 82-95% препарату. Час, необхідний для досягнення Cmax A771726 у плазмі, є змінним; ці значення можна спостерігати в діапазоні 1-24 годин з моменту введення першої порції препарату.

Лефлуномід можна приймати під час їди, оскільки швидкість всмоктування не відрізняється від такої при прийомі натщесерце. Через тривалий період напіввиведення A771726 (приблизно 14 днів), у клінічних випробуваннях для швидкого досягнення фази плато для A771726 використовувалася доза насичення 0,1 г протягом 3 днів. Було виявлено, що тривалість фази плато при рівнях препарату в плазмі без використання дози насичення може становити приблизно 2 місяці.

У дослідженнях багаторазового застосування препарату у людей з ревматоїдним артритом фармакокінетика A771726 була лінійною в діапазоні доз 5-25 мг. У цих дослідженнях клінічний вплив був тісно пов'язаний з рівнями A771726 у плазмі крові та добовою дозою лефлуноміду. Після прийому 20 мг добової дози середнє плато A771726 у плазмі крові становило 35 мкг/мл. На плато накопичені рівні у плазмі крові були приблизно в 33-35 разів вищими, ніж після прийому одноразової дози.

У плазмі крові людини A771726 піддається екстенсивному синтезу білка (з альбуміном). Несинтезована фракція елемента A771726 становить приблизно 0,62%. Синтез A771726 є лінійним при всіх терапевтичних дозах. Дещо знижений та більш варіабельний синтез A771726 спостерігався у плазмі пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю.

Екстенсивний синтез білка A771726 може спричинити витіснення інших препаратів з високим рівнем зв'язування з білками. Тести взаємодії синтезу білка in vitro з використанням варфарину за клінічно значущих параметрів не виявили жодної взаємодії. Це показало, що диклофенак з ібупрофеном не може замінити A771726, хоча вільна фракція компонента A771726 збільшується вдвічі/втричі при використанні толбутаміду. Елемент A771726 замінив диклофенак ібупрофеном та толбутамідом, але значення вільних фракцій цих препаратів збільшилися лише на 10-50%. Немає інформації про те, що такий ефект має клінічне значення. Через виражений синтез білка A771726 значення його видимого об'єму розподілу досить низькі (приблизно 11 л). Значного всмоктування препарату еритроцитами не відзначено.

Лефлуномід метаболізується з утворенням первинних (A771726) та багатьох вторинних, включаючи TFMA, метаболічних елементів. Трансформація препарату в A771726 та подальші процеси метаболізму A771726 відбуваються не за допомогою одного ферменту, а реалізуються в межах цитозольної та мікросомальної фракцій клітин.

Дослідження взаємодії з циметидином (який неспецифічно пригнічує дію гемопротеїну P450) та рифампіцином (який неспецифічно індукує гемопротеїн P450) показали, що ферменти CYP не беруть значної участі в метаболізмі лефлуноміду in vivo.

A771726 виводиться з низькою швидкістю, уявна швидкість кліренсу становить приблизно 31 мл/годину. Період напіввиведення становить приблизно 14 днів.

При використанні міченої дози лефлуноміду виведення радіоактивної мітки відбувалося в рівних частинах із сечею та калом (ймовірно, з виведенням через жовч). У калі та сечі A771726 визначався через 36 днів після одноразового застосування препарату. У сечі основними метаболічними елементами були глюкуроніди, похідні лефлуноміду (переважно у зразках перших 24 годин) та оксанілава кислота (похідна A771726). У калі переважно відзначався A771726.

При пероральному застосуванні активованого вугілля або суспензії холестираміну швидкість виведення та швидкість виведення A771726 значно збільшувалися, а його рівень у плазмі знижувався. Вважається, що такий ефект розвивається через діаліз у шлунково-кишковому тракті або переривання його утилізації в печінці та тонкому кишечнику.

Спосіб застосування та дози

Терапію необхідно проводити під наглядом лікаря.

Лікування починають з перорального прийому ударної дози 0,1 г. Її приймають один раз на день протягом 3 днів. Підтримуюча доза у випадку ревматоїдного артриту становить 10-20 мг (один раз на день), а у випадку псоріатичного артриту – 20 мг (один раз на день).

Розвиток терапевтичного ефекту часто відзначається через 1-1,5 місяці, а його наростання продовжується до 4-6 місяців.

• Застосування для дітей

Лефлутаб не застосовується особам віком до 18 років – інформація щодо безпеки та терапевтичної ефективності препарату при ювенільному ревматоїдному артриті відсутня.

Використання Лефлютаб під час вагітності

Застосування препарату під час грудного вигодовування або вагітності заборонено. Перед початком терапії слід виключити можливість вагітності.

Чоловіків, які застосовують препарат, слід попередити про фетотоксичну дію препарату та необхідність використання контрацепції.

Протипоказання

Серед протипоказань:

• тяжка гіперчутливість до лефлуноміду або додаткових компонентів препарату;
• важкі види імунодефіциту (наприклад, СНІД);
• дисфункція печінки;
• значні порушення кровотворних процесів у кістковому мозку, тяжка лейкопенія або тромбоцитопенія та анемія, пов'язані з іншими факторами (за винятком ревматоїдного артриту);
• сильне зараження, яке неможливо контролювати;
• важка стадія гіпопротеїнемії (наприклад, під час нефротичного синдрому);
• помірне та тяжке порушення функції нирок (через обмежений клінічний досвід застосування при таких захворюваннях);
• жінки репродуктивного віку, які не використовують контрацептиви.

Побічна дія Лефлютаб

Основні побічні ефекти:

• розлади шлунково-кишкового тракту: нудота, захворювання, що вражають слизову оболонку рота (виразки на губах, афтозний стоматит), рідкий стілець, біль в очеревині та втрата апетиту, а також гепатит, холестаз з жовтяницею, панкреатит та тяжкі стадії печінкових захворювань (недостатність або активна фаза некрозу);
• проблеми з кровотворними процесами: лейкопенія або тромбоцитопенія, агранулоцитоз, анемія та еозинофілія;
• Дисфункція серцево-судинної системи: тяжке або помірне підвищення артеріального тиску та васкуліт;
• зміни метаболічних процесів: гіпокаліємія, астенія та втрата ваги;
• проблеми з дихальною діяльністю: інтерстиціальні процеси (включаючи пневмонію);
• неврологічні розлади: запаморочення, розлади смаку, парестезія, астенія, полінейропатія, тривога та головний біль;
• епідермальні ураження: тяжка алопеція, сухість епідермісу, екзема, алергія та багатоформна еритема;
• порушення, пов'язані з функціонуванням опорно-рухового апарату: запалення або розрив сухожиль;
• інфекції: тяжкі форми інфекцій (також опортуністичного типу) та сепсис.

Передозування

При отруєнні розвиваються біль у черевній ділянці, лейкопенія, діарея, анемія та підвищення внутрішньопечінкових тестів.

Прийом ліків припиняють, і використовують сорбенти з холестираміном.

Взаємодія з іншими препаратами

Тяжкість побічних ефектів може посилюватися нещодавнім або супутнім застосуванням гематотоксичних або гепатотоксичних речовин, а також у разі застосування ліків після застосування лефлуноміду, коли не враховується час, необхідний для його повного виведення. З цієї причини слід ретельно контролювати печінкові ферменти та гематологічні показники на початковому етапі після переходу.

Процеси вакцинації.

Не слід проводити вакцинацію живими вакцинами. Якщо така процедура планується після припинення прийому препарату, слід враховувати тривалий період напіввиведення лефлуноміду.

Варфарин та інші непрямі коагулянти.

Є інформація щодо збільшення значень PT при застосуванні препарату в комбінації з варфарином. Взаємодія фармакокінетичних параметрів з варфарином була відзначена в клінічних випробуваннях з використанням A771726. Через це при застосуванні комбінації з варфарином або іншим кумариновим антикоагулянтом необхідно ретельно контролювати значення MHB.

ГКС або НПЗЗ.

У випадках, коли пацієнт вже використовує ГКС або НПЗЗ, їх застосування може бути продовжено після початку прийому препарату Лефлутаб.

Взаємодія лефлуноміду з іншими лікарськими засобами.

Суспензія активованого вугілля або холестирамін.

Особам, які приймають лефлуномід, не слід приймати вищезазначені речовини, оскільки вони спричиняють значне та дуже швидке зниження рівня A771726 у плазмі. Вважається, що цей ефект виникає через порушення процесів утилізації елемента в печінці та тонкому кишечнику або діаліз A771726 у шлунково-кишковому тракті.

Засоби, що індукують або пригнічують активність гемопротеїну Р450.

Окремі дослідження in vitro з використанням внутрішньопечінкових мікросом показали, що гемопротеїн P450 (CYP) 1A2, а також 2C19 та 3A4 беруть участь у метаболічних процесах лефлуноміду.

Коли особам, які отримували багаторазові дози рифампіцину (який неспецифічно індукує дію гемопротеїну P450), вводили одноразову дозу препарату, значення Cmax A771726 збільшувалися приблизно на 40%, тоді як значення AUC залишалося майже незмінним. Механізм цієї реакції ще не визначено.

Вплив лефлуноміду на інші препарати.

Вплив, пов'язаний з репаглінідом (субстратом CYP2C8).

Середні значення Cmax та AUC речовини збільшувалися в 1,7 та 2,4 раза при повторному застосуванні A771726. Це свідчить про те, що елемент A771726 пригнічує фермент CYP2C8 при дії in vivo. Необхідно контролювати стан осіб, які застосовують препарати, метаболічні процеси яких реалізуються за участю CYP2C8 (серед них, крім репаглініду, також піоглітазон з паклітакселом або розиглітазон), оскільки вони можуть мати більш інтенсивний ефект.

Вплив, який чинить кофеїн (є субстратом елемента CYP1A2).

При застосуванні повторних доз A771726 середні значення Cmax та AUC речовини зменшилися на 18% та 55%. З цього можна зробити висновок, що A771726 здатний слабко індукувати дію CYP1A2 в умовах in vivo. Тому речовини, метаболізм яких пов'язаний з елементом CYP1A2 (серед них алосетрон з дулоксетином, тизанідин та теофіліном), слід застосовувати з великою обережністю, оскільки їхня ефективність може бути ослаблена.

Вплив на субстрати елемента 3 OATP.

Спостерігалося збільшення середніх значень цефаклору - Cmax (в 1,43 раза) та AUC (в 1,54 раза) при введенні повторних доз A771726. Це свідчить про те, що елемент A771726 пригнічує активність OATP 3 in vivo. Через це необхідно з особливою обережністю застосовувати Лефлутаб у поєднанні з субстратами речовини OATP 3 (окрім цефаклору, до них належать ципрофлоксацин, метотрексат з бензилпеніциліном, зидовудин з індометацином, циметидин та кетопрофен, а також фуросемід).

Ефекти, що розвиваються стосовно субстратів білка резистентності раку молочної залози BCRP або компонентів OATP P1B1/B3.

При багаторазовому введенні порцій A771726 спостерігалося збільшення середніх значень Cmax, а також AUC розувастатину (у 2,65 та 2,51 раза). Однак таке збільшення не спричинило суттєвого впливу на активність ГМГ-КоА-редуктази. У разі застосування разом з препаратом добова доза розувастатину повинна становити максимум 10 мг.

Також потрібна обережність при застосуванні інших препаратів BCRP (включаючи сульфасалазин, доксорубіцин з метотрексатом, даунорубіцин та топотекан) та субстратів OATP, особливо тих, що інгібують ГМГ-КоА-редуктазу (включаючи правастатин з рифампіцином, симвастатин та репаглінід з аторвастатином, а також натеглінід). Пацієнтів слід ретельно спостерігати для виявлення ознак надмірного впливу вищезгаданих препаратів та зменшення їхньої дози за необхідності.

Вплив на пероральні контрацептиви (етинілестрадіол 0,03 мг та левоноргестрел 0,15 мг).

Збільшення середніх значень Cmax, а також AUC, спостерігається для етинілестрадіолу (в 1,58 та 1,54 раза) та левоноргестрелу (в 1,33 та 1,41 раза) при багаторазовому застосуванні елемента A771726. Хоча негативного впливу на ефективність контрацепції не виявлено, слід враховувати тип використовуваних оральних контрацептивів.

Ефект порівняно з варфарином.

При застосуванні A771726 у комбінації з варфарином спостерігалося зниження пікових значень МНО на 25% (порівняно з застосуванням лише варфарину). Тому при цих комбінаціях потрібен ретельний моніторинг рівнів МНО.

Умови зберігання

Лефлутаб слід зберігати в недоступному для маленьких дітей місці в щільно закритій упаковці, щоб запобігти потраплянню вологи.

Термін придатності

Лефлутаб можна використовувати протягом 30 місяців з дати виробництва терапевтичного продукту.

Аналоги

Аналогом препарату є препарат Арава.