Летромара

Летромара – протипухлинний препарат; до його складу входить нестероїдна речовина летрозол, яка уповільнює активність ароматази (уповільнюючи процеси біосинтезу естрогенів).

Коли пухлинні тканини ростуть залежно від кількості естрогенів, усунення стимулюючого ефекту, пов'язаного з їх активністю, є необхідною умовою для пригнічення росту пухлини. У постменопаузі утворення естрогенів розвивається переважно за допомогою ферменту ароматази, який перетворює андрогени, синтезовані наднирковими залозами (перш за все тестостерон з андростендіоном), на естрадіол з естроном. Завдяки цьому специфічне пригнічення ферменту ароматази дозволяє пригнічувати біосинтез естрогенів у пухлині та периферичних тканинах. [ 1 ]

Показання до застосування Летромара

Його використовують у таких ситуаціях:

• ад'ювантне лікування гормонально-позитивної інвазивної карциноми молочної залози (рання стадія) у постменопаузі (також для тривалого ад'ювантного лікування вищеописаного захворювання у жінок, які отримували стандартне ад'ювантне застосування тамоксифену протягом 5 років);
• лікування першої лінії гормонозалежної карциноми молочної залози (поширеної природи) в постменопаузі;
• терапія при поширених типах раку молочної залози в постменопаузі (природному або штучно викликаному), при рецидиві або прогресуванні захворювання (з попереднім застосуванням антиестрогенів);
• Неоад'ювантне лікування в постменопаузі гормонально-позитивної HER-2-негативної карциноми молочної залози – у випадках, коли хіміотерапія не підходить і не потрібне екстрене хірургічне втручання.

Форма випуску

Препарат випускається у формі таблеток – 10 штук всередині чарункової пластини. Усередині коробки – 3 такі пластини.

Фармакодинаміка

Летрозол пригнічує дію ароматази в конкурентному синтезі з субодиницею цього ферменту, гемом гемопротеїну Р450; в результаті біосинтез естрогенів у всіх тканинах послаблюється.

У здорових жінок у постменопаузі одноразова доза летрозолу, що дорівнює 0,1, 0,5 або 2,5 мг, знижує рівні естрону та естрадіолу в сироватці крові (порівняно з вихідними значеннями) на 75-78% та 78% відповідно. Максимальне зниження спостерігається через 48-78 годин. [ 2 ]

При поширеній формі раку молочної залози в період постменопаузи щоденне введення 0,1-0,5 мг летрозолу знижує значення естрону з естрадіолом, а також естрону сульфату в плазмі крові на 75-95% від початкових значень. Введення доз 0,5+ мг часто призводить до значень естрону з естрону сульфатом, які знаходяться нижче нижніх меж чутливості методу, що використовується для виявлення гормонів. Це свідчить про те, що при використанні таких доз відбувається більш інтенсивне пригнічення зв'язування естрогенів. Пригнічення естрогенів підтримується під час терапії у всіх жінок, які використовують препарат.

Фармакокінетика

Поглинання.

Летрозол повністю абсорбується у шлунково-кишковому тракті з високою швидкістю (середня біодоступність становить 99,9%). Їжа дещо знижує швидкість абсорбції (середній період досягнення рівня Tmax летрозолу в крові становить 60 хвилин при застосуванні натщесерце та 120 хвилин при застосуванні з їжею). Середня Cmax речовини в крові становить 129±20,3 нмоль/л після застосування натщесерце та 98,7±18,6 нмоль/л після застосування з їжею. При цьому ступінь абсорбції препарату не змінюється.

Невеликі коливання швидкості всмоктування вважаються незначними, що дозволяє приймати летрозол незалежно від прийому їжі.

Процеси розподілу.

Синтез білка летрозолу становить приблизно 60% (переважно з альбуміном (55%)). Рівень речовини всередині еритроцитів становить приблизно 80% від значень у плазмі.

При введенні 2,5 мг летрозолу, міченого 14C, близько 82% радіоактивності в плазмі крові припадає на незмінений активний компонент. Через це системний вплив метаболічних елементів речовини досить слабкий.

Препарат екстенсивно та швидко розподіляється в тканинах. Очікуваний об'єм розподілу при стаціонарних концентраціях становить приблизно 1,87±0,47 л/кг.

Метаболічні процеси та виділення.

Значна частина летрозолу бере участь у метаболічних процесах з утворенням нелікарського карбінольного метаболічного елемента – це основний механізм виведення.

Метаболічний кліренс препарату становить 2,1 л/год, що нижче, ніж при внутрішньопечінковому кровообігу (близько 90 л/год). Зазначається, що трансформація активної речовини в метаболічний компонент реалізується за допомогою ізоферментів CYP3A4 з CYP2A6 гемопротеїну P450. Утворення невеликої кількості інших, ще не визначених метаболічних елементів, а також виведення незміненої речовини з калом та сечею мають незначний вплив на загальне виведення Летромари.

Очікуваний термінальний період напіввиведення з плазми крові становить приблизно 2-4 дні. При щоденному прийомі 2,5 мг препарату його стаціонарні значення з'являються протягом 0,5-1,5 місяців (вони приблизно в сім разів перевищують рівень, що спостерігається при одноразовому прийомі аналогічної порції). При цьому показник стаціонарного стану в 1,5-2 рази перевищує ті стаціонарні позначки, які були прийняті розрахунками на основі значень, що спостерігалися після прийому одноразової порції препарату. З цього можна зробити висновок, що при щоденному прийомі речовини порцією 2,5 мг її фармакокінетичні параметри стають дещо нелінійними. Враховуючи, що стаціонарний рівень препарату підтримується під час терапії протягом тривалого часу, можна припустити, що кумуляції летрозолу не відбуватиметься.

Індикатори лінійності/нелінійності.

Фармакокінетичні властивості летрозолу відповідають таким після прийому разової пероральної дози до 10 мг (у межах порцій 0,01-30 мг), а також після добових доз до 1,0 мг (у межах 0,1-5 мг).

Пероральне застосування разової дози 30 мг призвело до незначного, але пропорційного збільшення AUC. Добові дози 2,5 та 5 мг призвели до приблизно 3,8- та 12-кратного збільшення AUC (порівняно з 2,5- та 5-кратним збільшенням при щоденному застосуванні дози 1,0 мг).

Це дозволяє зробити висновок, що рекомендована добова доза 2,5 мг може бути прикордонною дозою, за якої можна визначити диспропорцію; проте у випадку використання добової дози 5 мг диспропорція стає більш помітною. Диспропорція дозування, найімовірніше, пов'язана з насиченням процесів метаболічного виведення.

Рівноважні значення спостерігаються через 1-2 місяці у разі використання будь-якого з досліджуваних режимів дозування (у діапазоні 0,1-5,0 мг щодня).

Спосіб застосування та дози

Препарат слід приймати у добовій дозі 2,5 мг. У разі ад'ювантного (також пролонгованого) лікування терапевтичний цикл повинен тривати 5 років або до рецидиву патології. У пацієнтів з метастазами лікування продовжують до тих пір, поки симптоми прогресування захворювання не стануть помітно вираженими. При ад'ювантній терапії також необхідно розглянути варіанти з використанням послідовного режиму лікування (прийом летрозолу протягом 2 років з подальшим переходом на 3-річне застосування тамоксифену).

При неоад'ювантній терапії препарат вводять протягом 4-8 місяців для оптимального зменшення розміру пухлини. Якщо відповідь на лікування погана, прийом Летромари слід припинити та провести планову операцію або обговорити з пацієнтом варіанти подальшої терапії.

Застосування у жінок з порушенням функції нирок/печінки.

Для осіб з легким та помірним порушенням функції печінки або нирок (кліренс креатиніну понад 10 мл за хвилину) зміна дози не потрібна.

Досвід застосування препаратів у пацієнтів зі значеннями креатиніну креатиніну <10 мл за хвилину або тяжким порушенням функції печінки дуже обмежений. Стан таких пацієнтів слід ретельно контролювати під час терапії.

Ліки приймають перорально, незалежно від прийому їжі, оскільки це не змінює ступінь всмоктування препарату.

Пропущену дозу слід прийняти, як тільки про неї згадають. Однак, якщо це сталося незадовго до застосування нової дози (наприклад, за 2-3 години), попередню дозу слід пропустити, прийнявши нову за призначеним режимом. Забороняється приймати подвійну дозу, оскільки у разі введення добової дози, що перевищує 2,5 мг, відзначалося перевищення пропорційної норми загальної експозиції.

• Застосування для дітей

Препарат не призначають у педіатрії, оскільки немає інформації щодо його ефективності та терапевтичної безпеки в цій віковій групі. Наявна інформація щодо застосування дуже обмежена, через що неможливий підбір дозування.

Використання Летромара під час вагітності

Пацієнтки в перименопаузі або дітородного віку.

Летрозол слід застосовувати лише жінкам, яким достовірно діагностовано постменопаузу. Повідомлялося про випадки спонтанних викиднів або вроджених вад розвитку у новонароджених, коли летрозол застосовувався під час вагітності.

Враховуючи інформацію щодо відновлення функції яєчників при застосуванні летрозолу, навіть у пацієнток з встановленою постменопаузою на момент початку лікування, лікар повинен, за необхідності, порадити пацієнтці надійну контрацепцію.

Вагітність.

Беручи до уваги досвід застосування препарату, який демонструє окремі ситуації з виникненням вроджених аномалій (зовнішні статеві органи проміжної форми, а також зрощення губ), можна стверджувати, що препарат може призвести до вроджених порушень, якщо його застосовувати під час вагітності. Випробування на тваринах продемонстрували його репродуктивну токсичність. Тому препарат не призначають вагітним жінкам.

Період грудного вигодовування.

Немає інформації про те, чи летрозол з його метаболічними компонентами може проникати в грудне молоко, тому ризик для дитини не можна виключати. У зв'язку з цим Летромар не застосовується під час грудного вигодовування.

Протипоказання

Основні протипоказання:

• сильна чутливість до активного інгредієнта або інших елементів ліків;
• ендокринний статус, що відповідає пременопаузальному періоду;
• пацієнти дітородного віку.

Побічна дія Летромара

Побічні ефекти включають:

• Інвазії та інфекції: ураження сечовивідних шляхів;
• пухлини, злоякісні чи доброякісні, а також невідомого типу (включаючи поліпи та кісти): біль у ділянці пухлини1;
• проблеми з функцією крові та лімфи: лейкопенія;
• імунні порушення: анафілактичні реакції;
• порушення харчового режиму та обмінних процесів: анорексія, гіперхолестеринемія та підвищений апетит;
• проблеми з психічним здоров'ям: тривога (також відчуття нервозності), депресія та дратівливість;
• прояви, пов'язані з НС: сонливість, інсульт, головний біль, втрата пам'яті та розлади смаку, а також запаморочення, безсоння, дизестезія (включаючи гіпестезію з парестезією) та синдром карпального каналу;
• порушення зору: подразнення в області очей, катаракта та затуманення зору;
• розлади серця: тахікардія, серцебиття1 та випадки ішемії міокарда (включаючи погіршення стенокардії або її розвиток, ішемію та інфаркт міокарда, а також стенокардію, що потребує хірургічного втручання);
• ураження судинної системи: емболія легеневої артерії, припливи, тромбофлебіт (також уражає глибокі та поверхневі вени), підвищення артеріального тиску, інфаркт мозкового кровообігу та тромбоз в артеріях;
• проблеми грудного, дихального та медіастинального характеру: кашель або задишка;
• порушення функції шлунково-кишкового тракту: біль у животі, ксеростомія, нудота, запор, стоматит1, блювання, діарея та диспепсія1;
• порушення гепатобіліарної функції: гепатит та підвищення рівня печінкових ферментів;
• ураження підшкірних тканин та епідермісу: свербіж, алопеція, ТЕН, гіпергідроз, кропив'янка, сухість епідермісу, висип (також макулопапульозний, еритематозний, везикулярний та псоріатичний), набряк Квінке та багатоформна еритема;
• проблеми з функціонуванням сполучних тканин та опорно-рухового апарату: остеопороз, біль у м’язах, артрит або артралгія, переломи кісток або біль у ділянці кістки1 та стенозуючий лігаментит;
• порушення функції нирок та сечовивідних шляхів: збільшення частоти сечовипускання;
• симптоми, пов'язані з молочними залозами та репродуктивною діяльністю: вагінальні виділення або кровотечі та вагінальна сухість, а також біль у молочних залозах;
• системні розлади: периферичні або генералізовані набряки, спрага, підвищена стомлюваність (сюди входить нездужання та астенія), сухість слизових оболонок та підвищення температури;
• результати аналізів: збільшення або втрата ваги.

1виключно у випадку терапії метастатичних уражень.

Передозування

Існують поодинокі дані про розвиток отруєння препаратом Летромара.

Спеціального режиму лікування передозування немає. Вживаються симптоматичні та підтримуючі заходи.

Взаємодія з іншими препаратами

Метаболізм препарату частково опосередковується CYP2A6 та CYP3A4. Тому на загальне виведення летрозолу можуть впливати препарати, що впливають на вищезазначені ферменти. Очевидно, метаболізм летрозолу має низьку спорідненість до CYP3A4, оскільки цей фермент не насичується при значеннях, у 150 разів вищих за рівень летрозолу, що спостерігається в плазмі крові у стаціонарному стані у випадку типової клінічної картини.

Тамоксифен, як і інші антиестрогенні речовини або препарати, що містять естроген, здатні нейтралізувати терапевтичну активність летрозолу. Водночас встановлено, що при поєднанні препарату з тамоксифеном плазмові показники першого значно знижуються. Необхідно відмовитися від застосування летрозолу разом з тамоксифеном, естрогенами або іншими антагоністами естрогенів.

Лікарські засоби, що можуть підвищувати рівень летрозолу в сироватці крові.

Препарати, що пригнічують дію CYP3A4 разом з CYP2A6, можуть послаблювати метаболізм летрозолу, що підвищує його плазмові значення. Застосування разом із препаратами, які сильно пригнічують зазначені ферменти (серед речовин, що сильно пригнічують CYP3A4, є ітраконазол та ритонавір з кетоконазолом, телітроміцин, вориконазол та кларитроміцин; серед елементів, що діють на CYP2A6, є метоксален), може збільшити експозицію Летромару. З цієї причини жінкам, які застосовують ці препарати, слід застосовувати їх з особливою обережністю.

Препарати, що можуть знижувати рівень летрозолу в сироватці крові.

Речовини, що індукують дію CYP3A4, можуть посилювати метаболічні процеси ліків, що призводить до зниження рівня летрозолу в плазмі. Супутнє застосування з препаратами, що стимулюють дію CYP3A4 (включаючи карбамазепін з фенітоїном, фенобарбітал та звіробій), може спричинити зниження експозиції летрозолу. З цієї причини людям, які використовують сильні індуктори компонента CYP3A4, слід бути дуже обережними при їх поєднанні з Летромарою. Даних про те, які препарати індукують активність CYP2A6, немає.

Застосування 2,5 мг препарату разом з тамоксифеном (20 мг один раз на добу) спричинило середнє зниження рівня летрозолу в плазмі на 38%.

Клінічні дані досліджень другої лінії лікування раку молочної залози вказують на те, що лікарський ефект летрозолу та частота побічних ефектів не збільшувалися при застосуванні препарату одразу після тамоксифену. Механізм цієї взаємодії ще не визначено.

Речовини, системні та сироваткові рівні яких можуть змінюватися під впливом летрозолу.

In vitro препарат пригнічує ізоферменти гемопротеїну P450 – елементи CYP2A6, а також CYP2C19 (помірно), але клінічне значення такої реакції невідоме. Необхідно дуже обережно поєднувати препарат з речовинами, виведення яких залежить від активності CYP2C19, які також мають вузький спектр дії (включаючи клопідогрель та фенітоїн).

Умови зберігання

Летромару слід зберігати в недоступному для маленьких дітей місці. Температура повинна бути в межах 25°C.

Термін придатності

Летромару можна використовувати протягом 4 років з дати продажу лікувальної речовини.

Аналоги

Аналогами препарату є Летеро, Фемара з Аралетом, Летрозол з Лесроєм, Летротера з Етрусилом та Леторайп.