Метаболізм ліків у печінці

Фаза 1

Основна система метаболізму ліків розташована в мікросомальній фракції гепатоцитів (у гладкому ендоплазматичному ретикулумі). Вона включає монооксигенази зі змішаною функцією, цитохром С редуктазу та цитохром Р450. Кофактором є відновлений НАДФ у цитозолі. Ліки піддаються гідроксилюванню або окисленню, що посилює їхню поляризацію. Альтернативною реакцією фази 1 є перетворення етанолу на ацетальдегід алкогольдегідрогеназами, які знаходяться переважно в цитозолі.

Індукцію ферментів викликають барбітурати, алкоголь, анестетики, гіпоглікемічні та протисудомні препарати (гризеофульвін, рифампіцин, глутетимід), фенілбутазон та мепробамат. Індукція ферментів може бути причиною збільшення печінки після початку медикаментозної терапії.

Фаза 2

Біотрансформація, яку зазнають ліки або їхні метаболіти, полягає в їх кон'югації з малими ендогенними молекулами. Ферменти, що забезпечують це, не є специфічними для печінки, але містяться в ній у високих концентраціях.

Активний транспорт

Ця система розташована на біліарному полюсі гепатоцита. Транспорт здійснюється з витратою енергії та залежить від ступеня насичення транспортованою речовиною.

Виведення з жовчю або сечею. Продукти біотрансформації препаратів можуть виводитися з жовчю або сечею; спосіб виведення визначається багатьма факторами, деякі з яких ще не вивчені. Високополярні речовини, а також метаболіти, що стали більш полярними після кон'югації, виводяться з жовчю в незміненому вигляді. Речовини з молекулярною масою понад 200 кДа також виводяться з жовчю. Чим нижча молекулярна маса речовини, тим більше її виводиться з сечею.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Система цитохрому P450

Система гемопротеїнів P450, розташована в ендоплазматичному ретикулумі гепатоцитів, метаболізує ліки, утворюючи токсичні метаболіти. Виявлено щонайменше 50 ізоферментів системи P450, і, безсумнівно, їх більше. Кожен з цих ферментів кодується окремим геном. У людини метаболізм ліків забезпечується цитохромами, що належать до трьох родин: P450-I, P450-II та P450-III. Кожна молекула цитохрому P450 має унікальний субстратний сайт, який може зв'язувати ліки (але не всі). Кожен цитохром здатний метаболізувати кілька ліків. Генетичні відмінності в каталітичній активності ферменту можуть спричинити розвиток ідіосинкразії до препарату. Наприклад, при аномальній експресії ізоферменту P450-I I-D6 спостерігається погіршення метаболізму дебризохіну (антиаритмічного препарату). Ця ж ферментна система метаболізує більшість бета-блокаторів та нейролептиків. Порушений метаболізм дебризохіну можна ідентифікувати шляхом виявлення ділянок мутантних генів цитохрому P450-II-D6 за допомогою полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР), що дає надію на те, що в майбутньому можна буде передбачити патологічні реакції на ліки.

Ізофермент P450-II-E1 бере участь в утворенні електрофільних продуктів метаболізму парацетамолу.

Ізофермент P450-III-A бере участь у метаболізмі циклоспорину, а також інших препаратів, особливо еритроміцину, стероїдів та кетоконазолу. Поліморфізм ізоферменту P450-II-C впливає на метаболізм мефенітоїну, діазепаму та багатьох інших препаратів.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Індукція ферментів та лікарська взаємодія

Збільшення вмісту ферментів цитохрому Р450 в результаті індукції призводить до збільшення продукування токсичних метаболітів. Було виявлено, що в трансплантованій печінці експресія ферментів Р450 та її індукція фенобарбіталом зберігаються в гепатоцитах незалежно від їх положення в ацинусі чи стану синусоїдів.

Коли два активні препарати конкурують за одне й те саме місце зв'язування на ферменті, метаболізм препарату з нижчою спорідненістю сповільнюється, а тривалість його дії подовжується.

Етанол індукує синтез P450-II-E1 і тим самим підвищує токсичність парацетамолу. Токсичність парацетамолу також зростає при лікуванні ізоніазидом, який також індукує синтез P450-II-E1.

Рифампіцин та стероїди індукують ізофермент P450-III-A, який метаболізує циклоспорин. Це пояснює зниження рівня циклоспорину в крові при його застосуванні в комбінації з цими препаратами. Циклоспорин, FK506, еритроміцин та кетоконазол конкурують за місце зв'язування ізоферменту P450-III-A, тому при призначенні цих препаратів рівень циклоспорину в крові підвищується.

Омепразол індукує P450-IA. Цей ізофермент відіграє важливу роль у біотрансформації проканцерогенів, канцерогенів та багатьох ліків. Можливо, що прийом омепразолу підвищує ризик розвитку пухлин.

У майбутньому можна буде визначити профілі P450 та виявити осіб з високим ризиком побічних реакцій на ліки. Для зміни профілю P450 можна буде використовувати селективні інгібітори або індуктори.

Імунна гепатотоксичність

Метаболіт може бути гаптеном для білків клітин печінки та спричиняти їх імунне пошкодження. У цьому процесі можуть брати участь ферменти системи P450. На мембрані гепатоцитів є кілька ізоферментів P450, індукція яких може призвести до утворення специфічних антитіл та імунного пошкодження гепатоцитів.

При гепатиті, спричиненому галотаном, у сироватці крові пацієнтів виявляються антитіла до мікросомальних білків печінки, пошкоджених цим препаратом.

Ідіосинкразія до діуретиків та тієнілової кислоти супроводжується появою аутоантитіл, що взаємодіють з мікросомами печінки та нирок (анти-LKM II). Антиген, на який спрямовані ці антитіла, належить до родини P450-II-C, яка також бере участь у метаболізмі тієнілової кислоти.