Мукополісахаридоз 3 типу

Мукополісахаридоз, тип III (синоніми: синдром Санфіліппо, лізосомний дефіцит α-ацетилглюкозамінідази - мукополісахаридоз III A, дефіцит ацетил-КоА-α-глюкозамінід-N-ацетилтрансферази - мукополісахаридоз III B, N-ацетилглюкозамін-6-сульфатаза - мукополісахаридоз III C, дефіцит сульфамідази - мукополісахаридоз III D).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Епідеміологія

Захворюваність на синдром Санфіліппо в популяції становить 1 на 70 000 живонароджених.

[ 6 ], [ 7 ]

Причини мукополісахаридозу 3 типу

Мукополісахаридоз III типу – це генетично гетерогенна група захворювань, що успадковуються за аутосомно-рецесивним типом.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Патогенез

Захворювання спричинене мутаціями в чотирьох різних генах: лізосомальній α-ацетилглюкозамінідазі (мукополісахаридоз III A), ацетил-КоА-α-глюкозамінід-N-ацетилтрансферазі (мукополісахаридоз III B), лізосомальній N-ацетилглюкозамін-6-сульфатазі (мукополісахаридоз III C) та сульфамідазі (мукополісахаридоз III D). Усі ферменти беруть участь у метаболізмі гепарансульфату.

Ген гепаран-N-сульфатази – SGSH – розташований на довгому плечі 17-ї хромосоми – 17q25.3. 75,3% відомих на даний момент мутацій у гені SGSH є точковими. Описано часто зустрічаються мутації, характерні для європейських популяцій – R74C (56% у Польщі та 21% у Німеччині) та R245H (56% у Нідерландах).

Частота мутації R74C становить 47,5%, мутації R245H – 7,5%. Дві інші описані мутації, delll35G та N389S, разом становлять 21,7% мутантних алелів.

Ген aN-ацетилглюкозамінідази (NAGLU) розташований на довгому плечі 17-ї хромосоми - 17q21. 69% мутацій, виявлених у гені NAGLU, є місенс- та нонсенс-мутаціями, 26,3% - невеликими делеціями та інсерціями. Ген ацетил-CoA-cc-глюкозамінід-N-ацетилтрансферази (HGSNAT) розташований на короткому плечі 8-ї хромосоми - 8p11.1. Ген був охарактеризований лише у 2006 році, і на сьогоднішній день у ньому виявлено лише кілька мутацій.

Ген N-ацетилглюкозамін-6-сульфатази – GNS – розташований на довгому плечі 12-ї хромосоми – 12ql4. У світі зареєстровано 12 пацієнтів з мукополісахаридозом IIID. Описано чотири мутації в гені GNS.

При всіх підтипах мукополісахаридозу III спостерігається порушення деградації гепарансульфату, який входить до складу клітинних мембран, включаючи нейрональні, що корелює з важким нейродегенеративним процесом, спричиненим кортикальною атрофією. Хронічна діарея пояснюється залученням вегетативної нервової системи до патологічного процесу разом із порушенням функції слизової оболонки кишечника. Сенсоневральна приглухуватість, ймовірно, зумовлена трьома причинами: частими отитами, деформацією слухових кісточок та аномаліями внутрішнього вуха. Скутість суглобів є результатом деформації метафізів, потовщення суглобової капсули є вторинним по відкладенню глікозаміногліканів та фіброзу. Внутрішньосиндромальні відмінності у тяжкості захворювання зумовлені виключно залишковою функціональною активністю мутантного ферменту: чим вона вища, тим легше протікає захворювання.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Симптоми мукополісахаридозу 3 типу

Клінічний поліморфізм при синдромі Санфіліппо менш виражений, ніж при інших типах мукополісахаридозу. Характерні повільне прогресування захворювання, тяжкі неврологічні порушення з незначними симптомами з боку внутрішніх органів та інших систем.

Перші симптоми захворювання зазвичай з'являються у віці від 2 до 6 років у дітей з раніше нормальним розвитком. До маніфестних симптомів належать регрес психомоторного та мовленнєвого розвитку, психічні розлади у вигляді синдрому гіперактивності, аутична або агресивна поведінка, порушення сну; діти стають необережними та неуважними.

Іншими поширеними симптомами є гірсутизм, жорстке волосся, помірна гепатоспленомегалія, вальгусна деформація кінцівок та коротка шия. Розвиток грубих рис обличчя, таких як гаргоїлізм, та деформацій скелета, таких як множинний дизостоз, слабо виражені при мукополісахаридозі III порівняно з іншими типами мукополісахаридозу, що характеризуються фенотипом Гурлера. Зріст, як правило, відповідає віку, а скутість суглобів рідко викликає порушення функції. У більшості пацієнтів часто розвивається остеопороз та остеомаляція. Вторинні порушення скелета – високий ризик патологічних переломів. Тяжкі психоневрологічні розлади найчастіше спостерігаються до 6-10-го року життя, вони призводять до вираженої соціальної дезадаптації. Прогресуюча сенсоневральна приглухуватість властива всім пацієнтам з тяжкими та середньої тяжкості формами захворювання. Судоми спостерігаються майже у всіх пацієнтів у міру прогресування захворювання.

Хвороба швидко прогресує, і більшість пацієнтів не доживають до 20 років. Мукополісахаридоз IIIA вважається найпоширенішим і найважчим типом цього синдрому.

Форми

Існує чотири нозологічні форми, що відрізняються ступенем тяжкості клінічних проявів та первинним біохімічним дефектом.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Діагностика мукополісахаридозу 3 типу

Діагноз мукополісахаридозу III підтверджується визначенням рівня екскреції глікозаміногліканів із сечею та вимірюванням активності ферментів. У разі мукополісахаридозу III збільшується загальна екскреція глікозаміногліканів із сечею та спостерігається гіперекскреція гепарансульфату. Активність лізосомальних ферментів, що відповідають певному підтипу мукополісахаридозу III, вимірюється в лейкоцитах або культурі фібробластів шкіри за допомогою штучного флуорогенного субстрату.

Пренатальна діагностика можлива шляхом вимірювання активності ферментів у біопсії ворсин хоріона на 9-11 тижні вагітності та/або визначення спектру глікозаміногліканів в амніотичній рідині на 20-22 тижні вагітності. Для сімей з відомим генотипом ДНК-діагностика може бути проведена на ранніх термінах вагітності.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Диференціальна діагностика

Диференціальну діагностику проводять як у межах групи мукополісахаридозів, так і з іншими хворобами накопичення лізосом: муколіпідозами, галактосіалідозом, сіалідозом, манозидозом, фукозидозом, гангліозидозом GM1.

Лікування мукополісахаридозу 3 типу

На сьогоднішній день ефективних методів терапії мукополісахаридозу III не розроблено. Показана симптоматична терапія.