Неходжкінські лімфоми

Неходжкінських лімфом є гетерогенною групою захворювань, що характеризуються моноклональній пролиферацией злоякісних лімфоїдних клітин в лімфоретікулярной зонах, включаючи лімфовузли, кістковий мозок, селезінку, печінку і шлунково-кишкового тракту.

Захворювання зазвичай проявлявляется периферичної лимфаденопатией. Однак при деяких формах відсутній збільшення лімфовузлів, але є аномальні лімфоцити в циркулюючої крові. На відміну від лімфоми Ходжкіна захворювання характеризується дисемінацією процесу на момент встановлення діагнозу. Діагноз базується на результатах біопсії лімфовузла або кісткового мозку. Лікування включає променеву і / або хіміотерапію, трансплантацію стовбурових клітин зазвичай виконують як терапію порятунку при неповній ремісії або рецидив захворювання.

Неходжкінські лімфоми зустрічається частіше, ніж лімфома Ходжкіна. За частоті в США вона займає 6-е місце серед інших онкологічних захворювань, і щорічно реєструється близько 56 000 нових випадків неходжкінських лімфом серед всіх вікових груп. Однак неходжкінські лімфоми є не одне захворювання, а цілу категорію лімфопроліферативних злоякісних захворювань. Рівень захворюваності підвищується з віком (медіана віку становить 50 років).

[1], [2], [3]

Причини неходжкінських лімфом

Більшість неходжкінських лімфом (від 80 до 85%) відбуваються з В-клітин, в інших випадках джерелом пухлини є Т-клітини або натуральні кілери. У всіх випадках джерелом є ранні або зрілі клітини-попередники.

Причина неходжкінських лімфом невідома, хоча, як і при лейкозі, є переконливі ознаки вірусної природи захворювання (наприклад, вірус Т-клітинного лейкозу / лімфоми людини, вірус Епштейна-Барр, ВІЛ). Факторами ризику для розвитку неходжкінських лімфом є імунодефіцитний стан (вторинна посттрансплантаційного иммуносупрессия, СНІД, первинні імунні захворювання, синдром «сухого ока», РА), інфекція Helicobacter pylori, вплив деяких хімічних сполук, попереднє лікування лімфоми Ходжкіна. Неходжкінських лімфом є другими за частотою народження онкологічним захворюванням у ВІЛ-інфікованих хворих, у багатьох первинних хворих лімфомою визначається СНІД. Реаранжіровка С-тус характерна для деяких лімфом, асоційованих зі СНІДом.

Лейкози і неходжкінських лімфом мають багато спільних ознак, так як і при тій, і при іншій патології відбувається проліферація лімфоцитів або їх попередників. При деяких видах неходжкінських лімфом клінічна картина, схожа на лейкоз з периферичних лимфоцитозом і залученням кісткового мозку, є у 50% дітей і 20% дорослих. Диференціальна діагностика може бути утруднена, але зазвичай у хворих з залученням багатьох лімфовузлів (особливо медіастінапьних), невеликою кількістю циркулюючих аномальних клітин і бластних форм в кістковому мозку (<25%) діагностується лімфома. Леікеміческая фаза зазвичай розвивається при агресивних лімфомах, крім лімфоми Беркітта і лімфобластних лімфом.

Гіпогаммаглобулінемія, обумовлена прогресуючим зниженням продукції імуноглобуліну, зустрічається у 15% хворих і може привертати до розвитку важких бактеріальних інфекцій.

[4], [5], [6], [7], [8]

Симптоми неходжкінських лімфом

У багатьох хворих захворювання маніфестує безсимптомною периферичної лимфаденопатией. Збільшені лімфовузли еластичні і рухливі, пізніше вони зливаються в конгломерати. У частини пацієнтів хвороба локалізована, але у більшості є множинні області ураження. Медіастинальної і черевна лімфаденопатія можуть бути причиною компресійних симптомів в різних органах. Екстранодальна ураження можуть домінувати в клінічній картині (наприклад, ураження шлунка може симулювати рак; лімфома кишки може викликати синдром мальабсорбції; у хворих з ВІЛ часто уражається ЦНС).

Шкіра та кістки спочатку уражаються у 15% хворих з агресивними лімфомами і у 7% з індолентних лімфоми. Іноді у хворих з вираженим процесом в черевній або грудній порожнині розвивається хілезний асцит або плевральнийвипіт, викликані обструкцією лімфатичних проток. Втрата ваги, лихоманка, нічні поти і астенія вказують на диссеминированное захворювання. Хворі можуть також мати спленомегалию і гепатомегалию.

Дві ознаки є типовими при НХЛ і рідко зустрічаються при лімфомі Ходжкіна: може мати місце гіперемія і набряк обличчя і шиї внаслідок здавлення верхньої порожнистої вени (синдром верхньої порожнистої вени або верхній медіастіналь-ний синдром), компресія сечоводу заочеревинних і / або тазовими лімфатичними вузлами порушує ток сечі по сечоводу і може привести до вторинної ниркової недостатності.

Анемія спочатку є у 33% хворих і поступово розвивається у більшості пацієнтів. Анемія може бути зумовлена такими причинами: кровотечею при лімфомі ШКТ з тромбоцитопенією або без неї; гиперспленизмом або Кумбс-позитивної гемолітичної анемією; інфільтрацією кісткового мозку лімфомних клітинами; мієлосупресією, викликаної хіміотерапією або променевою терапією.

Т-клітинна лімфома / лейкоз (асоційована з HTLV-1) має гострий початок, бурхливий клінічний перебіг з інфільтрацією шкіри, лімфаденопатією, гепатоспленомегалією і лейкозом. Лей-підступи клітинами є злоякісні Т-клітини зі зміненими ядрами. Часто розвивається гіперкальціємія, пов'язана більше з гуморальними факторами, ніж з ураженням кісток.

Хворі анапластичної крупноклеточной лімфомою мають бистропро-грессірующіе пошкодження шкіри, аде-нопатіей і ураження вісцеральних органів. Це захворювання може бути помилково прийнято за лімфому Ходжкіна або метастази недиференційованого раку.

Постановка неходжкинської лімфоми

Хоча іноді зустрічаються локалізовані неходжкінських лімфом, звичайно до моменту встановлення діагнозу захворювання має дисемінований характер. Необхідними обстеженнями для стадіювання є КТ органів грудної клітки, черевної порожнини і таза, ПЕТ і біопсія кісткового мозку. Остаточне стадирование неходжкінських лімфом, як і при лімфомі Ходжкіна, базується на клінічних та гістологічних даних.

Класифікація неходжкінських лімфом

Класифікація неходжкінських лімфом продовжує розвиватися, відображаючи нові знання клітинної природи і біологічні основи цих гетерогенних захворювань. Найбільш поширеною є класифікація ВООЗ, яка відображає імунофенотип, генотип і цитогенетику клітин; існують і інші систематизації лімфом (наприклад, ліонська класифікація). Найбільш важливими новими типами лімфом, включеними в класифікацію ВООЗ, є лімфоїдні пухлини, асоційовані зі слизовими оболонками; лімфома з клітин зони мантії (перш дифузна з малих розщеплених клітин лімфома) і анапластична крупноклеточная лімфома, гетерогенне захворювання, в 75% випадків відбувається з Т-клітин, в 15% - з В-клітин, в 10% випадків - Неклассіфіціруемая. Однак, незважаючи на різноманіття типів лімфом, їх лікування часто не відрізняється, крім окремих типів Т-клітинних лімфом.

Лімфоми зазвичай поділяють на індолентних і агресивні. Індолентних лімфоми повільно прогресують і «відповідають» на терапію, але не виліковуються. Агресивні лімфоми швидко прогресують, але «відповідають» на терапію і часто виліковні.

У дітей неходжкінських лімфом майже завжди агресивні. Фолікулярна і інші індолентних лімфоми зустрічаються дуже рідко. Лікування агресивних лімфом (Беркітта, дифузійної В-крупноклеточной і лімфобластній лімфоми) вимагає спеціальних підходів у зв'язку із залученням до процесу таких зон, як шлунково-кишкового тракту (особливо в термінальній частині клубової кишки); мозкових оболонок і інших органів (таких як мозок, яєчка). Необхідно також брати до уваги можливий розвиток побічних ефектів терапії, таких як вторинні злоякісні пухлини, кардіореспіраторний ускладнення, а також необхідність збереження фертильності. В даний час дослідні роботи спрямовані на вирішення цих питань, а також на вивчення розвитку пухлинного процесу на молекулярному рівні, прогностичних факторів лімфому дітей.

Підтипи неходжкінської лімфоми (класифікація ВООЗ)

По-клітинні пухлини

Т І NK-клітинні пухлини

З попередників В-клітин По-лімфобластний лейкоз / лімфома з попередників В-клітин З зрілих В-клітин В-клітинний хронічний лімфоцитарний лейкоз / дрібноклітинна лимфоцитарная лімфома. В-клітинний пролімфоцитарний лейкоз. Лімфоплазмоцитарна лімфома. В-клітинна лімфома з клітин маргінальної зони селезінки. Волосатоклітинний лейкоз. Плазмокінетична мієлома / плазмоцитома. Екстранодальна В-клітинна лімфома маргінальної зони лімфоїдної тканини (MALT-лімфома). Нодальная В-клітинна лімфома з клітин маргінальної зони. Фолікулярна лімфома. Лімфома з клітин зони мантії. Дифузно В-крупноклеточние лімфоми. (Включаючи медіастінальну великоклітинна В-клітинну лімфому, первинно ексудативну лімфому). Лімфома Беркітта

З попередників Т-клітин Т-лімфобластний лейкоз / лімфома з попередників Т-клітин. З зрілих Т-клітин Т-клітинний пролімфоцитарний лейкоз. Т-клітинний лейкоз з великих гранулярних лейкоцитів. Агресивний NK-клітинний лейкоз. Т-клітинний лейкоз / лімфома дорослих (HTLV1-позитивний). Екстранодальна 1МКД-клітинна лімфома, назальний тип. Гепатоспленіческая Т-клітинна лімфома. Підшкірна паннікулітоподобная Т-клітинна лімфома. Грибоподібний мікоз / синдром Сезарі. Анапластична крупноклеточная лімфома з T / NK- клітин, первинний шкірний тип. Периферична Т-клітинна лімфома, неспецифічна. Ангіоіммунобластная Т-клітинна лімфома

MALT - лімфоїдна тканина, асоційована зі слизовими оболонками.

NK - натуральні кілери.

HTLV 1 (human T-cell leukemia virus 1) - вірус Т-клітинної лейкемії людини 1.

Агресивна.

Індолентних.

Індолентних, але швидкопрогресуюча.

[9]

Діагностика неходжкінських лімфом

Неходжкінські лімфоми підозрюється у хворих з безболісної лимфаденопатией або при виявленні медиастинальной адено- патии при рутинній рентгенографії органів грудної клітини. Безболісна лімфаденопатія може бути результатом інфекційного мононуклеозу, токсоплазмозу, цитомегаловірусної інфекції або лейкозу.

Рентгенологічні дані можуть мати схожість з раком легені, саркоїдоз або туберкульоз. Рідше хвороба виявляється у зв'язку з лімфоцитозом в периферичної крові і наявністю неспецифічних симптомів. У таких випадках диференційний діагноз проводиться з лейкозом, інфекцією, викликаної вірусом Епштейна-Барр і синдромом Дункана.

Виконується рентгенографія органів грудної клітини, якщо вона не була виконана попередньо, а також біопсія лімфатичного вузла, якщо лімфаденопатія підтверджена на КГ або ПЕТ-сканування. При наявності збільшених медіастінальних лімфовузлів хворому необхідно провести біопсію лімфовузлів під контролем КГ або медіастіноскопії. Стандартно виконуються наступні обстеження: загальний аналіз крові, лужна фосфатаза, ниркові і печінкові функціональні тести, ЛДГ, сечова кислота. Інші обстеження виконуються виходячи з попередніх даних (наприклад, МРТ при симптомах компресії спинного мозку або аномаліях ЦНС).

Гістологічними критеріями при біопсії є порушення нормальної структури лімфатичного вузла і інвазія капсули, а також виявлення в розташованій поруч жирової тканини характерних пухлинних клітин. Иммунофенотипирование визначає природу клітин, ідентифікує специфічні підтипи і допомагає визначити прогноз і тактику ведення хворого; ці дослідження також повинні бути виконані на клітинах периферичної крові. Наявність панлейкоцітарного антигену CD45 допомагає виключити метастатичний рак, який нерідко виявляється при диференціальної діагностики недиференційованих типів раку. Визначення загального лейкоцитарного антигену і генної реаранжіровкі (документує В-або Т-клітинну клональний) обов'язково виконується на фіксованих тканинах. Цитогенетичні дослідження і проточна цитометрия вимагають свіжих біоптатів.

[10], [11], [12], [13], [14]

Лікування неходжкінських лімфом

Лікування неходжкінської лімфоми значно варіює залежно від клітинного типу лімфоми, і програм терапії досить багато, що не дозволяє зупинитися на їх детальному розгляді. Принципово відрізняються підходи до терапії локалізованих і дисемінованих стадій лімфоми, а також агресивних і індолентних лімфом.

Локалізована форма неходжкінської лімфоми (I і II стадії)

Діагноз індолентной лімфоми рідко встановлюється на стадії локалізованого ураження, але при наявності такого ураження регіональна променева терапія може привести до тривалої ремісії. Проте через більш ніж 10 років після променевої терапії захворювання може рецидивувати.

Близько половини хворих з агресивними лімфомами виявляються в стадії локалізованого ураження, при якому поліхіміотерапія в комплексі з регіональною променевою терапією або без неї зазвичай є ефективною. Хворі злімфобластний лімфоми або лімфомою Беркітта навіть при локалізованому ураженні повинні бути проліковані інтенсивними режимами поліхіміотерапії з профілактикою ураження ЦНС. Може знадобитися підтримуюча терапія (при лімфобластній лімфомі), але тим не менш можливо повне одужання.

Поширена форма неходжкінської лімфоми (III і IV стадії)

Існують різні підходи до терапії індолентних лімфом. Може застосовуватися підхід «Стережися й чекай», терапія одним Алкілуючі-ющим препаратом або комбінацією 2 або 3 хіміопрепаратів. Вибір лікувальної тактики полягає в ряді критеріїв, що включають вік, загальний статус, поширеність захворювання, розмір пухлини, гістологічний варіант і очікувану ефективність лікування. Ефективний рітуксімаб (анти-СD20 антитіла до В-клітинам) та інші біологічні препарати, які застосовуються в поєднанні з хіміотерапією або у вигляді монотерапії. Багатообіцяючими є недавні повідомлення про застосування антитіл, кон'югованих з радіоізотопами. Хоча виживаність хворих може обчислюватися роками, довготривалий прогноз несприятливий через виникнення пізніх рецидивів.

Для хворих з агресивними В-клітинними лімфомами (наприклад, дифузійної крупноклеточной В-клітинної лімфомою) стандартної комбінацією є R-СНОР (ритуксимабу, циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон). Повна регресія захворювання має місце більш ніж у 70% хворих і залежить від категорії ризику (яка визначається за МПІ). Більш ніж 70% хворих з повним відповіддю на лікування одужують, рецидиви через 2 роки після завершення лікування рідкісні.

Вивчається ефективність застосування аутологічної трансплантації в першій лінії терапії. Відповідно до МПІ можуть бути обрані хворі, які мають високий ризик, для терапії режимами з інтенсифікацією доз. В даний час вивчається, збільшує така лікувальна тактика шанси на одужання. Окремі хворі з лімфомою з клітин зони мантії також можуть бути кандидатами для такого виду терапії.

Рецидив агресивної лімфоми

Перший рецидив після першої лінії терапії майже завжди лікується з використанням аутологічної трансплантації стовбурових кровотворних клітин. Пацієнти повинні бути молодше 70 років із задовільним загальним статусом, відповідати на стандартну хіміотерапію і мати необхідну кількість зібраних CD34 + стовбурових клітин (забір проводиться з периферичної крові або з кісткового мозку). Консолідаційних мієлоаблативну терапія включає хіміотерапію з променевою терапією або без неї. Доцільність застосування імунотерапії (наприклад, ритуксимаб, вакцинація, IL-2) після завершення хіміотерапії вивчається.

При алогенних трансплантації стовбурові клітини збираються у сумісного донора (брат, сестра або сумісний неспоріднених донор). Алогенна трансплантація забезпечує подвійний ефект: відновлення нормального гемопоезу і ефект «трансплантат проти хвороби».

Одужання очікується у 30-50% хворих з агресивними лімфомами, підданих мієлоаблативної терапії. При індолентних лімфомах одужання після аутологічної трансплантації сумнівно, хоча ремісія може досягатися частіше, ніж при використанні тільки паліативної терапії. Летальність хворих після застосування мієлоаблативну режиму становить від 2 до 5% після аутологічної трансплантації, і близько 15% після алогенної.

Наслідками стандартної і високодозової хіміотерапії є вторинні пухлини, міелодисплазії і гострий мієлобластний лейкоз. Хіміотерапія в комплексі з променевою терапією підвищує цей ризик, хоча частота розвитку цих ускладнень не перевищує 3%.

Прогноз неходжкінських лімфом

Прогноз для хворих з Т-клітинної лімфомою зазвичай гірше, ніж для пацієнтів з В-клітинними лімфомами, хоча застосування нових інтенсивних програм лікування сприяє поліпшенню прогнозу.

Виживання також залежить від багатьох факторів. Міжнародний прогностичний індекс (IPI) часто використовується при агресивних лімфомах. Він заснований на 5 факторах ризику: вік старше 60 років, поганий загальний статус [по ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group)], підвищення ЛДГ, екстранодальне ураження, стадія III або IV. Ефективність лікування погіршується зі збільшенням числа факторів ризику; реальна виживаність також залежить і від клітинного типу пухлини, наприклад, при крупноклеточной лімфомі 5-річна виживаність у хворих з 0 або 1 фактором ризику становить 76%, тоді як у хворих з 4 або 5 факторами ризику - тільки 26%. Зазвичай хворим, які мають> 2 факторів ризику, має бути проведено більш агресивне чи експериментальне лікування. При індолентних лімфомах використовується модифікований міжнародний прогностичний індекс для фолікулярної лімфоми (FLIPI).