Первинний гіперпаратиреоз

Первинний гіперпаратиреоз може виникнути в будь-якому віці, але діти хворіють рідко. Спадкові форми захворювання зазвичай з'являються в дитинстві, підлітковому та молодому віці.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Епідеміологія

Концепція поширеності захворювання різко змінилася на початку 1970-х років, коли в загальну медичну практику в США, а потім і в Західній Європі, були впроваджені автоматичні біохімічні аналізатори крові, а рівень загального кальцію в крові був включений системою охорони здоров'я цих країн до обов'язкових компонентів регулярного лабораторного обстеження всіх амбулаторних та госпіталізованих пацієнтів. Цей інноваційний лабораторно-діагностичний підхід призвів до несподіваного виявлення величезної кількості, здавалося б, «безсимптомних» пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом, яким навряд чи було б поставлено діагноз звичайним клінічним шляхом. Рівень захворюваності за кілька років зріс у 5 разів, і уявлення про захворювання, яке традиційно супроводжується важкими деструктивними змінами кісток, каменями в нирках, психічними та шлунково-кишковими ускладненнями, різко змінилося. Стало зрозуміло, що захворювання має тривалий період латентного малосимптомного перебігу, а в структурі патології переважають стерті субклінічні форми.

Щороку в розвинених країнах світу виявляються десятки тисяч (у США – 100 000) нових пацієнтів з гіперпаратиреозом, більшість з яких піддаються хірургічному лікуванню.

Такий високий рівень захворюваності пояснювався ефектом «захоплення» раніше накопичених малосимптомних випадків захворювання в популяції. До 1990-х років показники захворюваності почали знижуватися, але в країнах, де систему скринінгу кальцію в крові було запроваджено пізніше, ситуація з епідемічно зростаючим рівнем захворюваності повторилася (наприклад, у Пекіні, Китай). Поточний рівень захворюваності, оцінений за результатами масштабного епідеміологічного дослідження в Рочестері (Міннесота, США), показує зниження захворюваності з 75 до 21 випадку на 100 000 населення, що пояснюється «вимиванням» раніше накопичених випадків захворювання.

Однак нещодавнє детальне дослідження частоти первинного гіперпаратиреозу у жінок віком 55-75 років у Європі виявило все ще високий рівень захворюваності – 21 випадок на 1000, що відповідає 3 випадкам на 1000 у загальній популяції.

Не менш цікаві дані досліджень аутопсій паращитоподібних залоз у людей, які померли від різних причин. Частота морфологічних змін, що відповідають різним формам гіперпаратиреозу, становить 5-10% від усіх аутопсій.

Обговорюється кілька факторів, які можуть впливати на зміну частоти первинного гіперпаратиреозу. Серед них несподівано висока частота дефіциту вітаміну D у людей, особливо літнього віку (навіть у країнах Південної Європи), що пом'якшує гіперкальціємію (збільшує кількість так званих нормокальціємічних випадків первинного гіперпаратиреозу), але призводить до більш тяжких клінічних проявів захворювання.

До інших причин можна віднести можливий вплив іонізуючого випромінювання, яке може спричинити сплеск захворюваності після 30-40-річного латентного періоду (наприклад, через техногенні аварії, включаючи наслідки Чорнобильської катастрофи, випробування ядерної зброї та терапевтичне опромінення в дитячому віці).

До соціальних факторів належать нерозвинена система лабораторного скринінгу гіперкальціємії в країнах з неефективною економікою та відсталими системами охорони здоров'я, а також зниження витрат на охорону здоров'я в розвинених країнах. Так, у Західній Європі відбувається поступовий відхід від тотального біохімічного скринінгу кальцію в крові, і його досліджують при підозрі на порушення обміну речовин. З іншого боку, все більша увага приділяється скринінгу остеопорозу у людей похилого віку, що неминуче призводить до виявлення великої кількості нових пацієнтів у цій поширеній групі ризику.

Цікавим підтвердженням того, що справжній рівень захворюваності мало змінюється з часом, є нещодавня робота південнокорейських вчених, які визначили аденому паращитоподібної залози як випадкову знахідку (інциденталома паращитоподібної залози) у 0,4% з 6469 пацієнтів, обстежених за допомогою сонографії та голкової біопсії, через наявність вузлових утворень щитоподібної залози.

Таким чином, Україна, де рівень виявлення первинного гіперпаратиреозу досі не перевищує 150-200 випадків на рік на 46 мільйонів населення, зіткнулася з необхідністю докорінно змінити ставлення до проблеми, запровадити масштабний скринінг випадків гіперкальціємії та підвищити рівень знань лікарів усіх галузей медицини про первинний гіперпаратиреоз.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Причини первинного гіперпаратиреозу

Джерелом підвищеного синтезу та секреції паратиреоїдного гормону при первинному гіперпаратиреозі є одна або кілька патологічно змінених паращитоподібних залоз. У 80% випадків такою патологією є окрема спорадично виникаюча доброякісна пухлина - аденома паращитоподібної залози. Гіперплазія паращитоподібних залоз, яка зазвичай вражає всі залози (проте не завжди одночасно), зустрічається у 15-20% випадків. У 3-10% випадків (за даними різних клінічних серій) причиною первинного гіперпаратиреозу можуть бути множинні аденоми (у 99% - подвійні), які поряд з гіперплазією паращитоподібних залоз утворюють групу так званої мультигландулярної форми захворювання. Багато авторів наразі ставлять під сумнів таку високу частоту або навіть саму ймовірність виникнення множинних аденом паращитоподібних залоз, стверджуючи, що достовірно відрізнити аденому від гіперплазії практично неможливо.

Навіть використання генетичних маркерів, принципу моноклональності аденом, комплексу диференціальних макроскопічних та гістологічних критеріїв не дозволяє розрізнити аденому та гіперплазію, якщо в препараті одночасно немає ділянки нормальної, незміненої паращитоподібної залози. У більшості випадків мультигландулярні ураження паращитоподібних залоз є спадковою сімейною патологією, що вписується в один з відомих генетичних синдромів або не має чіткої синдромальної основи.

Рідко (<1% або 2-5% у клінічно діагностованих випадках, що переважно трапляється в країнах, де скринінг на гіперкальціємію недоступний), гіперпаратиреоз спричинений раком паращитоподібних залоз.

Патоморфологічна класифікація пухлин та пухлиноподібних утворень паращитоподібних залоз базується на Міжнародній гістологічній класифікації ендокринних пухлин, рекомендованій Всесвітньою організацією охорони здоров'я, та визначає такі патологічні варіанти цих залоз:

1. Аденома:
   • головноклітинна аденома (головноклітинна аденома);
   • онкоцитома;
   • аденома з вакуолізованими клітинами;
   • ліпоаденома.
2. Атипова аденома.
3. Рак (карцинома) паращитовидної залози.
4. Пухлиноподібні ураження:
   • первинна гіперплазія головних клітин;
   • первинна гіперплазія вакуолізованих клітин;
   • гіперплазія, пов'язана з третинним гіперпаратиреозом.
5. Кісти.
6. Паратиреоз.
7. Вторинні пухлини.
8. Некласифіковані пухлини.

Типові варіанти патоморфологічної картини уражень паращитоподібних залоз при первинному гіперпаратиреозі представлені на рисунках 6.1-6.6 з коротким описом гістологічної структури.

Рідкісною причиною первинного гіперпаратиреозу є кіста паращитоподібної залози. Як правило, клінічно та лабораторно така патологія відповідає безсимптомному або легкому гіперпаратиреозу; сонографія виявляє анехогенне утворення, що прилягає до щитоподібної залози. При проведенні диференціально-діагностичної пункційної біопсії лікаря повинна насторожити абсолютно прозора (кришталева вода - чиста вода) аспіраційна рідина, чого не буває під час пункції вузлів щитоподібної залози, де кістозна рідина має жовтувато-коричневий, кров'янистий або колоїдний характер. Аналіз аспірату на вміст паратиреоїдного гормону може допомогти у постановці діагнозу; у випадку кіст паращитоподібних залоз він буде різко підвищений навіть порівняно з кров'ю пацієнта.

Надмірна, неадекватна рівню позаклітинного кальцію, секреція паратиреоїдного гормону паращитоподібними залозами, що лежить в основі первинного гіперпаратиреозу, зумовлена або порушенням (зниженням) чутливості паратиреоїдних клітин до нормального рівня кальцію в крові, або абсолютним збільшенням маси та кількості секретуючих клітин. Другий механізм більш характерний для гіперплазії паращитоподібних залоз, перший є набагато більш універсальним і пояснює гіперпродукцію паратиреоїдного гормону як аденомами, так і деякими випадками гіперплазії залоз. Це відкриття було зроблено трохи більше десяти років тому, коли Кіфор та ін. у 1996 році показали, що специфічний G-білок мембрани паратиреоїдних клітин, пов'язаний з кальцій-чутливим рецептором, експресується в клітинах аденоми в 2 рази менше порівняно з нормальною паращитоподібною залозою. Це, в свою чергу, призводить до значно вищої концентрації позаклітинного Ca++, необхідного для пригнічення продукції паратиреоїдного гормону. Причини цієї аномалії переважно генетичні.

Однак, незважаючи на очевидні успіхи медичної генетики, етіологія більшості випадків первинного гіперпаратиреозу залишається невідомою. Було виявлено кілька груп генетичних захворювань, що призводять до первинного гіперпаратиреозу або тісно пов'язані з його розвитком.

Найбільш вивченими генетичними основами є спадкові синдромальні варіанти первинного гіперпаратиреозу: синдроми множинної ендокринної неоплазії - МЕН 1 або МЕН 2a, синдром гіперпаратиреозу-пухлини щелепи (СГПЩЩ).

Сімейний ізольований гіперпаратиреоз (СІГПТ) та особлива форма ізольованого сімейного гіперпаратиреозу, аутосомно-домінантний легкий гіперпаратиреоз або сімейна гіперкальціємія з гіперкальціурією (СГГ), мають генетичну основу.

Сімейна гіпокальціурична гіперкальціємія (СГГ) та неонатальний тяжкий гіперпаратиреоз (ТГПТ) також є спадковими синдромами, пов'язаними з мутацією в гені, що кодує кальцій-чутливий рецептор (CASR) на хромосомі 3. У гомозиготних пацієнтів розвивається тяжкий неонатальний гіперпаратиреоз, що призводить до смерті від гіперкальціємії в перші тижні життя, якщо не проведено екстрену тотальну паратиреоїдектомію. У гетерозиготних пацієнтів розвивається сімейна доброякісна гіпокальціурична гіперкальціємія, яку необхідно диференціювати від первинного гіперпаратиреозу. Зазвичай вона не загрожує життю та мало впливає на самопочуття пацієнтів. Хірургічне втручання не показано при цьому варіанті спадкового захворювання.

Синдром МЕН 1, також відомий як синдром Вермера, – це генетично опосередковане спадкове пухлинне ураження кількох ендокринних органів (перш за все паращитовидних залоз, гіпофіза, ендокринних клітин підшлункової залози), причиною якого є інактивуюча мутація гена MEN 1. Цей ген локалізований у хромосомі llql3, містить 10 екзонів та кодує білок менін, який є супресором пухлини нейроектодермального походження. Водночас доведено основну роль подібної мутації в соматичних клітинах у виникненні спорадичних (неспадкових) випадків ендокринної неоплазії (21% аденом паращитовидних залоз, 33% гастрином, 17% інсуліном, 36% карциноїдів бронхів), що може свідчити про досить високу універсальність цього генетичного механізму.

Синдром МЕН 2a, також званий синдромом Сіппла, уражає щитовидну залозу (медулярна С-клітинна карцинома), мозкову речовину надниркових залоз (феохромоцитома) та паращитовидні залози (переважно гіперплазія або аденома 1-2 залоз). Синдром спричинений активуючою мутацією зародкової лінії протоонкогена Ret на 10-й хромосомі.

Гермінальна мутація гена HRPT2, локалізована на плечі хромосоми lq, відповідає за синдром HPT-JT, тоді як сімейний ізольований гіперпаратиреоз (SIHPT) є генетично гетерогенним захворюванням.

Для низки аденом паращитоподібних залоз причиною їх розвитку є надмірний синтез регулятора поділу клітин – цикліну D1. В основі патології лежить клональна хромосомна інверсія, при якій 6'-регуляторна область гена паратиреоїдного гормону (у нормі вона розташована в хромосомній позиції lip 15) переноситься на місце кодуючої області онкогена аденоми паращитоподібних залоз 1 (PRADl/циклін D1), розташованої в позиції llql3. Така перебудова спричиняє надмірну експресію гена та цикліну D1, що відповідає за порушення клітинного циклу та розвиток аденом паращитоподібних залоз, а також деяких інших пухлин. Надмірна експресія онкогена PRAD1 виявляється у 18-39% аденом паращитоподібних залоз.

Для більш ніж чверті всіх аденом паращитоподібних залоз характерною причиною вважається втрата деяких генів-супресорів пухлин, пов'язана з втратою гетерозиготності на плечах хромосом lp, 6q, lip, llq та 15q, але залучення добре відомого гена-супресора пухлин p53 було відзначено лише в кількох карциномах паращитоподібних залоз.

Для раку паращитоподібної залози характерною, але не 100% генетичною ознакою є делеція або інактивація гена ретинобластоми (гена RB), що зараз визнається важливим диференціальним та прогностичним діагностичним критерієм. Також високий ризик розвитку карциноми паращитоподібної залози – 15% – відзначається при синдромі «гіперпаратиреоз-пухлина нижньої щелепи» (ГПТ-ЙТ).

Гіпотеза про те, що основною причиною аденом паращитоподібних залоз є мутація в гені кальцієвого рецептора (ген CASR), залишається суперечливою, оскільки вона підтверджується менш ніж у 10% пухлин. Водночас мутації, що вражають переважно хвостову, цитоплазматичну частину цього рецепторного білка, відповідають за синдроми ADMH, FHH та NSHPT, останній з яких є найважчим і стає летальним для новонароджених.

Поліморфізм або мутації гена рецептора вітаміну D (ген VDR), здається, мають суттєве значення в етіології первинного гіперпаратиреозу. В аденомах виявлені відхилення від норми концентрації рецепторів вітаміну D порівняно з нормальною тканиною паращитоподібних залоз. У 60% жінок у постменопаузі з первинним гіперпаратиреозом експресія генів послаблена порівняно з контрольною групою.

Жоден з генетичних маркерів гіперпаратиреозу не може допомогти відрізнити аденому від гіперплазії паращитоподібної залози, оскільки подібні генетичні зміни виявляються як у першому, так і в другому варіантах захворювання.

Крім того, не було виявлено чіткої кореляції між масою аденоми та тяжкістю гіперпаратиреозу.

Іонізуюче випромінювання відіграє певну роль в етіології первинного гіперпаратиреозу. Це вперше було відзначено в дослідженні радіаційно-індукованого раку щитоподібної залози у осіб, які отримали терапевтичне опромінення в дитинстві. Латентний період довший, ніж у раку щитоподібної залози, і становить 20-45 років. Принаймні 15-20% пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом мають в анамнезі попереднє опромінення. Аналіз великої кількості таких пацієнтів (2555 осіб) з тривалим періодом спостереження (36 років) дозволив встановити дозозалежний зв'язок з опроміненням, зі значним збільшенням відносного ризику захворювання (починаючи з 0,11 сГр) та відсутністю впливу статі чи віку на момент захворювання.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Симптоми первинного гіперпаратиреозу

Протягом першого десятиліття свідомого вивчення клінічних випадків первинного гіперпаратиреозу фіброзно-кістозний остеїт спостерігався майже у всіх пацієнтів, що вважалося основним і, мабуть, єдиним специфічним проявом захворювання. Як уже зазначалося в історичному нарисі про первинний гіперпаратиреоз, на початку 20 століття дослідники вважали, що руйнування кісткової тканини є первинним і лише потім призводить до вторинної компенсаторної гіперплазії паращитоподібних залоз. Лише в 1934 році Ф. Олбрайт зазначив, що у 80% пацієнтів з фіброзно-кістозним остеїтом спостерігається ураження нирок у вигляді сечокам'яної хвороби або нефрокальцинозу. За допомогою цього авторитетного вченого в наступні 20-30 років сечокам'яна хвороба стала визначальним симптомом первинного гіперпаратиреозу. Пізніше, в 1946 році, було простежено зв'язок між первинним гіперпаратиреозом та виразковою хворобою шлунка та дванадцятипалої кишки. Також було встановлено часте поєднання захворювання з подагрою (через підвищення концентрації сечової кислоти в крові) та псевдоподагрою (через відкладення кристалів фосфату кальцію).

У 1957 році, узагальнюючи відомі клінічні симптоми первинного гіперпаратиреозу, В. С. Гор першим запропонував стислий мнемонічний опис проявів захворювання у вигляді тріади «камені, кістки та стогони живота», пізніше доповненої ще одним компонентом – психічними розладами, які в оригіналі отримали римуване звучання: «камені, кістки, стогони живота та психічні стогони».

Симптоми первинного гіперпаратиреозу сьогодні рідко вписуються в таку схему. Розмиті клінічні форми стають переважаючими, хоча сечокам'яна хвороба продовжує зустрічатися приблизно у 30-50% пацієнтів. Жовчнокам'яна хвороба досить часто присутня як супутнє захворювання (близько 5-10% випадків). Так, за даними американських авторів, у 1981 році з 197 обстежених пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом сечокам'яна хвороба була присутня у 51% випадків, а рентгенологічні ознаки ураження кісток - у 24%. Наприкінці 90-х років минулого століття лише у 20% був нефролітіаз, ураження кісток стало дуже рідкісним.

Навіть у країнах, де скринінг на гіперкальціємію та первинний гіперпаратиреоз є низьким (включаючи Україну), пацієнти все рідше демонструють виражені симптоми з тяжким ураженням кісток скелета, сечокам'яною хворобою, шлунково-кишковими проявами, нервово-м'язовими та психічними розладами.

Різке збільшення частоти виявлення захворювання з початком широкого використання в розвинених країнах біохімічного дослідження крові на автоматичних аналізаторах призвело до «вимивання» клінічно виражених випадків первинного гіперпаратиреозу, що, у свою чергу, змінило структуру клініки нових пацієнтів у бік величезного переважання безсимптомних або малосимптомних форм (від 10-20% до впровадження скринінгу гіперкальціємії до 80-95% таких пацієнтів за останні два десятиліття). У зв'язку з цим інтерес до опису клінічної картини захворювання в сучасній літературі значно ослаб. Масштабні монографії, присвячені первинному гіперпаратиреозу, лише коротко торкаються питання клінічної симптоматики. Акцент у них робиться на необхідності не вибіркового (за підозри на захворювання), а безперервного обстеження населення шляхом періодичного визначення рівня кальцію в крові.

Водночас можна припустити, що в умовах обмеженого фінансування медичних проектів у країнах, що розвиваються, клінічно орієнтовані підходи до діагностики первинного гіперпаратиреозу будуть актуальними ще тривалий час. Тому знання можливих проявів захворювання принесе безсумнівну користь як з точки зору діагностики та диференціальної діагностики, так і з точки зору прогнозування розвитку певних патологічних станів, пов'язаних з первинним гіперпаратиреозом.

Лише зміни в скелетній системі мають прямий зв'язок з патологічною дією надлишку паратиреоїдного гормону – системний остеопороз та субперіостальна резорбція довгих кісток, що супроводжуються зниженням міцності скелета, підвищеною схильністю до переломів та болем у кістках. Дія паратиреоїдного гормону на ниркові канальці може призвести до зниження функції нирок навіть за відсутності сечокам'яної хвороби. Також обговорюється можливість прямої дії паратиреоїдного гормону на серцевий м'яз, що викликає гіпертензію, гіпертрофію та недостатність лівого шлуночка. Обидва останні синдроми (нирковий та серцевий) наразі пильно вивчаються в контексті оборотності цих змін після лікування гіперпаратиреоїдизму, але контрольовані рандомізовані дослідження ще не проводилися.

Решта симптомів переважно мають непряме (через гіперкальціємію) походження. До них належать процеси утворення кальцієвих відкладень (кальцифікація паренхіматозних органів, судин, рогівки, м’яких тканин) та каменів у нирках, жовчних та панкреатичних протоках, вплив підвищеної концентрації позаклітинного кальцію на нервово-м’язову провідність, скоротливість м’язів, секрецію травних залоз та багато інших фізіологічних процесів (див. розділи «Фізіологія кальцієвого обміну», «Етіологія та патогенез первинного гіперпаратиреозу»).

Симптоми та скарги, які можуть виникнути у пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом

Сечовивідні шляхи

• Поліурія, біль у попереку, ниркова колька, гематурія

Опорно-руховий апарат

• Біль у кістках, особливо у довгих трубчастих кістках, біль у суглобах, їх набряк, схильність до переломів, патологічні переломи кісток (променевої кістки, шийки стегнової кістки, ключиці, плечової кістки тощо).

Травлення

• Анорексія, нудота (у важких випадках - блювання), диспепсія, запор, біль у животі

Психоневрологічний

• Депресія, слабкість, втома, апатія, млявість, сплутаність свідомості різного ступеня тяжкості, психоз

Серцево-судинні захворювання

• Артеріальна гіпертензія, брадикардія, аритмія

Багато пацієнтів можуть не пред'являти зараз конкретних скарг, навіть коли їх розпитують. Деякі пацієнти оцінюють свій стан лише ретроспективно, після успішного хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу, зазначаючи, що вони набули «нову, кращу якість життя», що складається з багатьох компонентів: більша життєва активність, вища фізична працездатність, позитивне ставлення до життя, покращення пам'яті, зникнення скутості суглобів та м'язової слабкості тощо. Показовими є роботи, засновані на принципах доказової медицини, в яких використовувалися тонкі інструменти оцінки психологічного та емоційного стану пацієнтів (найпопулярніший опитувальник психосоціального благополуччя - SF-36 та детальна шкала оцінки психосоматичних симптомів - SCL-90R).

Вони переконливо продемонстрували, що після хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу протягом певного періоду часу (від 6 місяців до 2 років) відбуваються значні позитивні зміни в якості життя, зменшення болю, підвищення життєвого тонусу та інші позитивні зміни, які пацієнт рідко може описати самостійно. У контрольних групах пацієнтів, що перебували під спостереженням, таких змін не відбулося.

Дослідження, що вивчали динаміку стану нелікованих пацієнтів, відзначають поступове прогресування скарг або їх появу протягом 10 років спостереження. В одному дослідженні зафіксовано чіткі показання до хірургічного лікування у 26% пацієнтів та смерть від різних причин у 24%. Інше довгострокове проспективне дослідження перебігу легких форм гіперпаратиреоїдизму виявило прогресування захворювання у 24%, появу нових каменів у сечовивідних шляхах, гіперкальціємічні кризи та необхідність екстреної паратиреоїдектомії. Велика кількість досліджень демонструє стабільне прогресування зниження мінеральної щільності кісток зі збільшенням тривалості захворювання, незалежно від початкового стану, статі та віку.

Накопичення таких даних призвело до розуміння необхідності вироблення консенсусу щодо показань до хірургічного лікування безсимптомних клінічних форм первинного гіперпаратиреозу. Такі консенсуси під егідою Національних інститутів охорони здоров'я США (NIH) приймалися та змінювалися тричі з 1991 року (останній перегляд відбувся у 2009 році). Суть цих рекомендацій зводиться до спроб об'єктивувати показання до хірургічного втручання при латентних формах захворювання, виходячи з таких критеріїв, як тяжкість гіперкальціємії, тяжкість остеопорозу, порушення функції нирок, наявність сечокам'яної хвороби, вік пацієнтів (менше або більше 50 років) та їхня відданість ретельному медичному нагляду. Про це буде сказано в розділі про хірургічне лікування первинного гіперпаратиреозу. Крім того, ретельне вивчення психоневрологічного стану пацієнтів показує наявність таких «незначних» симптомів майже у всіх пацієнтів, що робить концепцію безсимптомного варіанту захворювання не зовсім обґрунтованою.

Ниркові прояви захворювання залишаються серед найбільш повторюваних клінічних симптомів, хоча їх тяжкість та частота зменшуються. Залишається незрозумілим, чому ниркові камені не утворюються у деяких пацієнтів з тривалим анамнезом гіперпаратиреозу, а також відсутність кореляції між тяжкістю гіперпаратиреозу, тяжкістю гіперкальціурії та наявністю сечокам'яної хвороби. Утворенню каменів у нирках сприяє канальцевий ацидоз, який виникає внаслідок підвищеного виділення бікарбонату під впливом паратгормону. Окрім анатомічних змін у нирках (утворення каменів, нефрокальциноз, вторинне зморщена нирка внаслідок хронічного пієлонефриту на тлі тривалої сечокам'яної хвороби), первинний гіперпаратиреоз також характеризується функціональними змінами, що розвиваються в міру прогресування гіперпаратиреозу, призводять до хронічної ниркової недостатності та пов'язані переважно з пошкодженням проксимальних відділів ниркових канальців. Типовими проявами функціональних порушень нирок є проксимальний канальцевий ацидоз 2 типу, аміно- та глюкозурія, а також поліурія.

Дія паратгормону на кістки, що раніше вважалася єдиним проявом первинного гіперпаратиреозу, може демонструвати деструктивні наслідки у пацієнтів з дуже тяжким і тривалим первинним гіперпаратиреозом, хоча все рідше зустрічається у вигляді класичної форми фіброзно-кістозного остеїту. За даними зарубіжних авторів, якщо в 30-х роках XIX століття частота цього синдрому перевищувала 80%, то до 50-х років вона знизилася до 50%, до 70-х років до 9%, а в епоху кальцієвого скринінгу - майже до нуля. Зараз вкрай рідко можна побачити детальну рентгенографічну картину уражень кісток - субперіостальну резорбцію, утворення кіст, гіпертрофію окістя, патологічні переломи, дифузну демінералізацію ("прозорі" кістки), нерівномірну резорбцію та реорганізацію кісткової речовини в кістках черепа, що проявляється рентгенологічним симптомом "солі та перцю").

Дія паратиреоїдного гормону подвійна, як було встановлено ще в 90-х роках минулого століття, і залежить не лише від абсолютної кількості секретованого гормону, але й від характеру секреції – постійної чи пульсуючої. Максимальний остеорезорбтивний ефект спостерігається в кістках з вираженою кортикальною структурою (довгі трубчасті кістки), тоді як кістки трабекулярної структури (хребці, клубовий гребінь) можуть зберігати свою щільність або навіть збільшувати її. Цей ефект має певне диференційно-діагностичне значення, коли рентгенівська абсорбційна денситометрія у пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом фіксує зниження щільності кісткової тканини в області променевої кістки, менше в стегновій кістці та часто відсутнє в хребцях. У типовому випадку постменопаузального гіпоестрогенного остеопорозу у жінок старше 50 років зниження щільності спостерігається переважно в хребцях.

Водночас, факт збільшення мінеральної щільності насамперед губчастих кісток (тіл хребців та проксимального відділу стегнової кістки) та, меншою мірою, променевої кістки після хірургічного лікування пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом, залишається не до кінця поясненим. Цей факт був підтверджений незалежними дослідженнями різних років, які оцінювали порівняльну динаміку щільності кісткової тканини в групах пацієнтів з помірним гіперпаратиреозом, які перенесли операцію або отримували консервативне лікування (бісфосфонати, міметики кальцію), або перебували під спостереженням. Вважається, що відновлення нормального (пульсуючого) типу секреції паратгормону є потужнішим стимулом для відновлення щільності губчастої кістки, ніж абсолютне зниження концентрації гормону. Пошкодження компактної речовини трубчастих кісток залишається майже незворотним навіть після усунення гіперпаратиреозу.

Під час спостереження та навіть лікування міметиками кальцію (цинакальцет) не вдалося досягти значного збільшення мінеральної щільності кісток. Хоча цинакальцет призвів до зниження рівня кальцію в крові, він практично не впливав на рівень паратиреоїдного гормону.

Таким чином, тривалий первинний гіперпаратиреоз загрожує катастрофічними наслідками для скелета, незалежно від типу кісткової структури. Окрім ризику патологічних переломів довгих кісток, спостерігається сплощення тіл хребців, кіфосколіоз, різке зниження зросту людини.

Рідкісним, але дуже специфічним рентгенологічним симптомом є утворення «коричневих» або «бурих» пухлин (у зарубіжній літературі – бурі пухлини), частіше в губчастих кістках – щелепах, ключицях. Ці псевдопухлинні утворення гранулематозної структури симулюють кістковий неопластичний процес, стають причиною трагічних діагностичних та терапевтичних помилок. Так, через хибний діагноз саркоми кісток проводять ампутації, калічать операції на щелепах, тоді як подібні зміни при гіперпаратиреозі є оборотними та потребують лише усунення причини первинного гіперпаратиреозу.

Важливо пам'ятати про можливе поєднання такої пухлини щелепи та первинного гіперпаратиреозу в рамках однойменного спадкового синдрому (синдром JT-PHPT), при якому існує висока ймовірність злоякісної пухлини паращитоподібної залози (до 20%), що вимагає корекції тактики лікування.

Суглоби також є слабкою ланкою в організмі пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом. Навантаження на них зростає через ерозивні зміни в епіфізах, порушення геометрії кісток. Ще одним патогенетичним фактором артропатії є відкладення солей кальцію в синовіальних оболонках, хрящах та періартикулярно, що призводить до хронічної травми та вираженого больового синдрому.

Нейром’язові зміни при первинному гіперпаратиреозі проявляються слабкістю та втомою, переважно вражаючи проксимальні м’язи нижніх кінцівок. Це оборотний синдром, який швидко зникає після операції, що характеризується у важких випадках типовою скаргою – труднощами підйому зі стільця без сторонньої допомоги.

Психоневрологічні розлади іноді дуже важко оцінити через особистісні або вікові особливості пацієнтів. Загалом вони відповідають симптомам депресивних станів, змін особистості, порушення пам'яті. Іноді, особливо при значній гіперкальціємії, можуть спостерігатися явні психотичні стани або сплутаність свідомості, загальмованість, млявість аж до коми. Спілкування з родичами або близькими до пацієнта людьми допомагає розпізнати зміни особистості. Деякі пацієнти через відсутність своєчасної діагностики гіперпаратиреозу стають залежними від антидепресантів, знеболювальних, нейролептиків та інших психотропних речовин.

Шлунково-кишкові симптоми можуть включати клінічні ознаки виразкової хвороби шлунка або дванадцятипалої кишки, гіперацидного гастриту, жовчнокам'яної хвороби, хронічного, а іноді й гострого панкреатиту. Розлади травної системи можуть бути як справжніми проявами гіперпаратиреозу та гіперкальціємії, так і наслідками супутньої гіпергастринемії в рамках синдрому МЕН-1 або синдрому Золлінгера-Еллісона.

Причинно-наслідковий зв'язок між гіперпаратиреозом і панкреатитом, який спостерігається у 10-25% пацієнтів, не зовсім з'ясований. До ймовірних причин належать гіперацидність шлункового соку та утворення кампе в протоках. Не тільки гіперкальціємія, але й нормокальціємія при гострому панкреатиті повинна насторожити клініцистів, оскільки вільні жирні кислоти внаслідок надмірного ліполізу зв'язують кальцій, що призводить до зниження його концентрації в крові.

Артеріальна гіпертензія набагато частіше зустрічається у пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом, ніж у загальній популяції, хоча точні механізми впливу цього захворювання залишаються погано вивченими. Можливі причини включають пряму дію паратиреоїдного гормону на серцевий м'яз, гіпертрофію лівого шлуночка, кальцифікацію серцевих клапанів, міокарда та аорти (у більш ніж половини пацієнтів). Сама паратиреоїдектомія не завжди суттєво впливає на подальший перебіг гіпертензії, хоча гіпертрофія лівого шлуночка є оборотною у більшості пацієнтів.

Брадикардія, дискомфорт в області серця та перебої в його роботі часто зустрічаються при первинному гіперпаратиреозі та корелюють з тяжкістю гіперкальціємії.

Первинний гіперпаратиреоз, крім поступово розвиваючихся патологічних змін у багатьох органах і тканинах, може також спричиняти невідкладні стани, що загрожують життю, основним з яких є гіперкальціємічна криза. Тяжкість клінічних проявів загалом добре корелює з тяжкістю гіперкальціємії, але трапляються випадки з відносно легким перебігом захворювання з кальціємією понад 4 ммоль/л та випадки з вираженою клінічною картиною тяжкої гіперкальціємії з рівнем кальцію 3,2-3,5 ммоль/л. Це залежить від швидкості підвищення концентрації кальцію в крові та наявності супутніх захворювань.

Тяжка гіперкальціємія (зазвичай більше 3,5 ммоль/л) призводить до анорексії, нудоти, блювання, що ще більше посилює зростання концентрації кальцію. Слабкість і млявість, пов'язані з центральними та нервово-м'язовими ефектами аномально високого рівня кальцію, призводять до іммобілізації пацієнта, що посилює остеорезорбтивні процеси. Поступово посилюються патологічні порушення мозку, виникає сплутаність свідомості, а потім кома (рівень кальцію зазвичай перевищує 4,3-4,4 ммоль/л). Якщо пацієнту в такому стані не надати допомогу, розвивається олігурична ниркова недостатність, серцева аритмія та смерть.

Загалом, навіть помірний первинний гіперпаратиреоз значно підвищує ризик передчасної смерті, головним чином від серцево-судинних та кровоносних ускладнень, наслідків переломів кісток, виразкової хвороби та, за деякими даними, частіших онкологічних захворювань. Нещодавні популяційні дослідження, проведені шотландськими вченими на величезному масиві даних (понад 3000 випадків захворювання), показали дворазове збільшення ризику розвитку злоякісних пухлин та триразове збільшення ризику смерті для пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом порівняно з відповідними когортами людей без гіперпаратиреозу.

Характерно, що для пацієнтів, прооперованих в епоху до скринінгу (тобто переважно з тривалим анамнезом та яскравою клінічною картиною), ризик передчасної смерті залишається підвищеним протягом 15 і більше років після операції. Водночас, пацієнти, у яких діагностовано захворювання на ранніх стадіях, з коротким анамнезом, поступово зрівнюють ризик передчасної смерті з контрольними групами популяції. Данські вчені підтвердили аналогічні дані, встановивши підвищені ризики захворювань та смерті від серцево-судинних захворювань, захворювань кісток та виразкової хвороби шлунка, причому ці ризики знизилися після хірургічного лікування, хоча й не досягли рівня контрольних груп. Вдалося навіть розрахувати математичну залежність очікуваного ризику смерті від статі, віку та ваги пухлини паращитоподібної залози.

Таким чином, первинний гіперпаратиреоз – це хронічне захворювання з багатогранною клінічною картиною (наразі далекою від класичних описів захворювання), що залучає до патологічного процесу багато органів і систем, що призводить до значного дефіциту якості життя, підвищеного ризику передчасної смерті та ризику розвитку злоякісних пухлин. Рання діагностика та своєчасне хірургічне лікування можуть значно зменшити або усунути вищезазначені ризики, значно покращуючи якість життя пацієнтів.

Діагностика первинного гіперпаратиреозу

Лабораторна діагностика первинного гіперпаратиреозу є основою для своєчасного розпізнавання первинного гіперпаратиреозу та максимально широкого виявлення захворювання в популяції.

Ключовими критеріями лабораторної діагностики первинного гіперпаратиреозу є два показники: підвищений рівень паратгормону та підвищений рівень кальцію в плазмі крові. Одночасне виявлення цих двох лабораторних ознак у пацієнта практично не залишає сумнівів щодо діагнозу первинного гіперпаратиреозу. Таким чином, при класичних яскравих варіантах захворювання його лабораторна діагностика не може не вражати своєю простотою. Чому ж тоді так часто трапляються помилки в діагностиці? Чому невиявлене захворювання продовжує розвиватися десятиліттями, залишаючи руйнівні сліди в організмі?..

Далі ми спробуємо проаналізувати можливі підводні камені в лабораторній діагностиці первинного гіперпаратиреозу, причини помилок, способи верифікації діагнозу, а також патологічні стани, що маскують або імітують біохімічну картину захворювання.

Почнемо з основних показників: кальцій та паратиреоїдний гормон у крові.

Визначати кальцій у крові в клініці навчилися трохи більше ста років тому – у 1907 році. У крові кальцій міститься у трьох основних формах: іонізована фракція елемента – 50%, фракція, пов’язана з білками – 40-45%, фракція, що складається зі складних фосфатних і цитратних сполук – 5%. Основними клініко-лабораторними параметрами для вивчення цього елемента в організмі є концентрація загального кальцію та концентрація іонізованого (або вільного) кальцію в крові.

Нормальний діапазон значень загального кальцію становить 2,1-2,55 ммоль/л; іонізованого кальцію - 1,05-1,30 ммоль/л.

Слід зазначити, що верхня межа нормальних значень загального кальцію переглядалася кілька разів протягом останніх 30 років, щоразу з коригуванням у бік зменшення, і в останніх рекомендаціях знизилася з 2,75 до 2,65 та 2,55 ммоль/л. Загальний кальцій є найбільш широко використовуваним показником, який використовується як один з основних компонентів складних біохімічних аналізів крові за допомогою сучасних автоматичних аналізаторів. Саме впровадження автоматичного дослідження загального кальцію допомогло виявити справжню частоту первинного гіперпаратиреозу в популяції.

За такого методу дослідження цей параметр є досить надійним, оскільки мало залежить від людського фактору за умови дотримання стандартних вимог до збору та визначення. Однак у реальній практиці вітчизняної медицини часто можна зіткнутися з ручним біохімічним аналізом крові на загальний кальцій, у якому можливі досить грубі відхилення як у бік зменшення (тривале перебування крові в пробірці при кімнатній температурі, помилки калібрування тощо), так і в бік збільшення (скляний посуд, а не пластикові вакуум-тейнери для збору та центрифугування крові, домішки інших реактивів тощо).

Крім того, навіть правильно проведений аналіз на визначення загального кальцію в крові вимагає коригування на рівень білків у крові, насамперед альбуміну. Чим нижча концентрація альбуміну порівняно з нормою (40 г/л), тим вищою має бути справжня концентрація кальцію порівняно з зареєстрованою і, навпаки, зі збільшенням концентрації альбуміну корекцію слід проводити в бік зниження рівня кальцію в крові. Метод є досить приблизним і вимагає коригування на 0,2 ммоль/л на кожні 10 г/л відхилення від середнього нормального значення альбуміну.

Наприклад, якщо лабораторний показник загальної концентрації кальцію в крові становить 2,5 ммоль/л, а рівень альбуміну — 20 г/л, то скоригована концентрація кальцію становитиме 2,9 ммоль/л, тобто 2,5 + (40-20): 10 ЯК

Інший метод корекції загального значення кальцію на основі рівня білка в крові включає коригування загального значення кальцію на основі загальної концентрації білка в крові.

Таким чином, цілком можливо не пропустити справжню гіперкальціємію при зниженому рівні альбуміну або загального білка крові. Зворотна картина може спостерігатися при підвищенні концентрації білків плазми, що трапляється, наприклад, при мієломі. Різке збільшення фракції кальцію, зв'язаного з білками, призведе до підвищеного показника загального кальцію крові. Таких помилок можна уникнути, визначаючи безпосередньо іонізований кальцій крові. Цей показник менш мінливий, але для його визначення потрібне спеціальне обладнання - аналізатор з використанням іоноселективних електродів.

Правильність визначення та інтерпретації рівня іонізованого кальцію залежить від технічного стану та ретельного калібрування обладнання, а також від врахування впливу pH крові на концентрацію кальцію. Кислотно-лужний стан впливає на вміст іонізованого кальцію в крові, впливаючи на процес зв'язування кальцію з білками. Ацидоз знижує зв'язування кальцію з білками крові та призводить до підвищення рівня іонізованого кальцію, тоді як алкалоз збільшує процес зв'язування кальцію з білками та знижує рівень іонізованого кальцію. Ця корекція вбудована в автоматичну програму сучасних аналізаторів іонізованого кальцію, але не використовувалася в попередніх моделях, що може призвести до неправильної оцінки показника та бути однією з причин затримки встановлення правильного діагнозу первинного гіперпаратиреозу.

Основними зовнішніми факторами, що впливають на рівень кальцію в крові, є прийом вітаміну D та тіазидних діуретиків (обидва фактори сприяють його підвищенню). Більш детально про регуляцію кальцієвого обміну та причини гіперкальціємії згадано у відповідних розділах монографії.

Другий з основних компонентів лабораторної діагностики первинного гіперпаратиреозу – рівень паратгормону в крові – також вимагає компетентної оцінки та врахування об’єктивних і суб’єктивних факторів, які можуть спотворювати його справжнє значення.

Ми не розглядатимемо особливості раніше використовуваних лабораторних тестів на фрагменти молекули паратиреоїдного гормону (С- та N-кінцеві частини молекули). Вони мали низку обмежень та похибок, тому зараз практично не використовуються, поступаючись місцем імунорадіометричному або імуноферментному визначенню всієї (інтактної) молекули паратиреоїдного гормону, що складається з 84 амінокислотних залишків.

Нормальний діапазон концентрацій паратиреоїдного гормону у здорових людей становить 10-65 мкг/л (пг/мл) або 12-60 пмоль/дл.

Маючи безсумнівні переваги над термінальними фрагментами молекули паратгормону щодо адекватності параметра досліджуваним цілям, визначення інтактного паратгормону пов'язане з низкою труднощів. Перш за все, це дуже короткий період напіврозпаду молекули в організмі (кілька хвилин) та чутливість аналізу до часу перебування крові та сироватки при кімнатній температурі. Саме тому іноді аналізи, зроблені в один день у різних лабораторіях, так сильно відрізняються. Адже достатньо зібрати кров не у вакуум-тейнер, а у відкриту пробірку, залишити пробірку при кімнатній температурі на 10-15 хвилин або використати неохолоджувану центрифугу - і результат аналізу може суттєво змінитися в бік заниження концентрації. Як правило, на практиці відбувається саме хибне заниження результатів дослідження, тому з кількох серійних досліджень за короткий час слід довіряти найвищому результату. Тому критично важливою є не тільки стандартизація самого гормонального дослідження, але й етап забору крові та підготовки сироватки до аналізу. Це слід робити з якомога коротшим часом охолодження крові. Коротше кажучи, чим стандартизованіший та автоматизованіший процес збору та аналізу крові, тим надійніші результати.

За останнє десятиліття з'явилися реагенти 2-го та 3-го поколінь, а також автоматичні прилади для миттєвого аналізу крові на паратиреоїдний гормон, що використовуються переважно інтраопераційно для оцінки радикальності операції. Новітня розробка голландської компанії Phillips, анонсована на конгресі Європейського товариства ендокринних хірургів (ESES-2010, Відень), обіцяє спростити процедуру до мінімуму, автоматизувати всі процеси (у прилад завантажується не плазма, а цільна кров!) та скоротити час дослідження до 3-5 хвилин.

Оцінюючи результати дослідження крові на паратиреоїдний гормон, необхідно враховувати добовий ритм секреції гормонів (з піковою концентрацією о 2-й годині ночі та мінімальною о 14-й годині дня), а також можливість перешкод під час нічної роботи.

Деякі ліки можуть змінювати природну концентрацію паратиреоїдного гормону. Наприклад, фосфати, протисудомні препарати, стероїди, ізоніазид, літій, рифампіцин підвищують концентрацію, а циметидин і пропранолол знижують рівень паратиреоїдного гормону в крові.

Мабуть, найбільш суттєвий вплив на правильність оцінки основної лабораторної пари критеріїв – кальцій/паратиреоїдний гормон – чинить зниження функції нирок та дефіцит вітаміну D, частота яких значно недооцінюється лікарями.

Порушення функції нирок має багатогранний вплив як на первинний діагноз, так і на клінічну оцінку перебігу первинного гіперпаратиреозу. Так, зниження кліренсу креатиніну на 30%, а в останньому виданні рекомендацій щодо безсимптомного первинного гіперпаратиреозу – зниження клубочкової фільтрації нижче 60 мл/хв визнані показаннями до хірургічного лікування малосимптомних варіантів захворювання. Однак тривала дисфункція нирок, яка могла бути спричинена прямою дією паратиреоїдного гормону або вторинним пієлонефритом, спричиненим сечокам'яною хворобою, сама по собі супроводжується підвищеною втратою кальцію з сечею (перш за все у відповідь на зниження екскреції фосфатів через втрату їх екскреції ураженими нирками). Рання поява дефіциту активного 1,25(OH)2-вітаміну D3 при нирковій недостатності (через зниження активності ниркової la-гідроксилази) також сприяє деякому зниженню концентрації кальцію в сироватці крові через зниження всмоктування в кишечнику. Ці фактори можуть значною мірою пояснити часті випадки нормокальціємічного первинного гіперпаратиреозу або відсутність стійкої гіперкальціємії, що ускладнює діагностику.

Нормокальцемічний первинний гіперпаратиреоз, на думку авторитетних сучасних вчених, є реальною діагностичною проблемою та викликом для сучасної лабораторної діагностики; його необхідно диференціювати від випадків ідіопатичної гіперкальціурії, пов'язаної зі збільшенням всмоктування кальцію в кишечнику, зниженням канальцевої реабсорбції кальцію або первинної гіперфосфатурії, щоб уникнути зайвих операцій. З іншого боку, несвоєчасна діагностика первинного нормокальцемічного гіперпаратиреозу призведе до посилення ниркової недостатності, утворення нових сечових каменів.

Тест з тіазидними діуретиками може допомогти диференціювати ці два стани, які мають схожі лабораторні ознаки. Останній виправить гіперкальціурію, пов'язану з «скиданням» надлишку кальцію, та нормалізує рівень паратиреоїдного гормону. При нормокальціємічному первинному гіперпаратиреозі тіазидні діуретики сприятимуть гіперкальціємії та не знижуватимуть рівень паратиреоїдного гормону.

У зв'язку з вищезазначеними обставинами необхідно згадати ще один дуже важливий критерій лабораторної діагностики – рівень добової кальциурії. Цей показник має скоріше диференціальне, ніж діагностичне значення. Він дозволяє диференціювати захворювання, подібне за своїми основними критеріями (одночасне підвищення рівня кальцію та паратиреоїдного гормону в крові) – сімейну доброякісну гіпокальціуричну гіперкальціємію. Ця патологія зараз стала більш зрозумілою і являє собою радше не один, а цілу групу станів, пов'язаних з порушенням регуляції кальцієвого обміну, в основі яких лежать мутації гена кальцієвого рецептора (їх вже відомо понад 30). Принциповою відмінністю цього стану, при якому спостерігатиметься стабільна гіперкальціємія та незначне підвищення рівня паратиреоїдного гормону, є зниження рівня кальциурії (зазвичай менше 2 ммоль/добу), тоді як при первинному гіперпаратиреозі рівень кальциурії залишається нормальним або підвищується (більше 6-8 ммоль/л), залежно від тяжкості процесу та стану функції нирок.

Найточнішим методом оцінки кальциурії є розрахунок співвідношення кліренсу кальцію до кліренсу креатиніну, оскільки екскреція кальцію безпосередньо залежить від швидкості клубочкової фільтрації. Формула розрахунку така:

Кліренс Ca / Кліренс Cr = Cau X Crs / Cru x Cas

Де Cau – кальцій сечі, Cr – креатинін сироватки, Cru – креатинін сечі, Cas – кальцій сироватки.

Важливо, щоб усі показники були переведені в однакові одиниці вимірювання (наприклад, ммоль/л). Співвідношення 1:100 (або 0,01) є диференціюючим (на користь сімейної гіпокальціуричної гіперкальціємії), тоді як при первинному гіперпаратиреозі воно зазвичай становить 3:100 - 4:100. Дослідження кровних родичів (братів і сестер першої лінії) також допоможе в діагностиці, оскільки захворювання є аутосомно-домінантним і, ймовірно, вражає половину нащадків (з розвитком лабораторних проявів вже в ранньому дитинстві). Через малосимптомний перебіг захворювання лікування зазвичай не потрібне, а хірургічне втручання не має значного клінічного ефекту.

Вплив дефіциту вітаміну D на клінічні прояви та лабораторну діагностику первинного гіперпаратиреозу видається не менш складним.

Вітамін D зазвичай діє синергетично з паратиреоїдним гормоном, надаючи гіперкальціємічний ефект. Однак існує також пряма негативна взаємодія вітаміну D з паратироцитами, пригнічуючи синтез паратиреоїдного гормону (при надлишку вітаміну) та стимулюючи його вироблення (при дефіциті) через молекулярні механізми транскрипції генів та, можливо, шляхом прямої дії на певні рецептори.

Дефіцит вітаміну D, який раніше асоціювався виключно з педіатричними проблемами, виявився надзвичайно поширеним у всіх вікових групах, навіть у процвітаючих розвинених країнах. Так, серед госпіталізованих пацієнтів у Сполучених Штатах дефіцит вітаміну D виявлявся з частотою 57%. Проблема зараз настільки актуальна, що обговорюється питання перегляду нормальних меж концентрації паратгормону в крові (зі встановленням оптимального мінімуму та безпечної верхньої межі) з урахуванням ступеня дефіциту вітаміну D. Консенсусні рекомендації щодо діагностики та лікування безсимптомного первинного гіперпаратиреозу закликають визначати рівень 25(OH) вітаміну D у всіх пацієнтів з підозрою на первинний гіперпаратиреоз.

У разі виявлення зниженого (менше 20 нг/мл) або нижчого за норму рівня 25(ОН) вітаміну D слід проводити ретельну корекцію з подальшим повторним обстеженням для визначення тактики лікування. Водночас багато авторів зосереджуються на зміні клінічного перебігу первинного гіперпаратиреозу в умовах дефіциту вітаміну D (переважно в бік загострення), незважаючи на менш виражені біохімічні зрушення. На жаль, визначення концентрації вітаміну D в Україні залишається недоступним через високу вартість дослідження та його проведення лише в комерційних лабораторіях.

До основних додаткових критеріїв діагностики та диференціації первинного гіперпаратиреозу від деяких інших станів зі схожими клінічними та лабораторними показниками належить рівень фосфору в крові. Нормальне значення фосфатемії для дорослих знаходиться в межах 0,85-1,45 ммоль/л. Первинний гіперпаратиреоз характеризується зниженням цього показника до нижньої межі норми або нижче неї при тяжкій гіперкальціємії, яка зустрічається приблизно у 30% пацієнтів. Цей параметр особливо показовий при виявленні одночасного збільшення ниркової екскреції фосфору, пов'язаного з пригніченням реабсорбції фосфату паратгормоном. Гіпофосфатемія може виникати у деяких пацієнтів з холестатичним захворюванням печінки.

Нагадаємо, що рівні кальцію та фосфору в крові надзвичайно тісно пов'язані між собою у обернено пропорційній залежності; добуток сироваткових концентрацій загального кальцію та фосфору (Ca x P) є дуже важливим і стабільним параметром гомеостазу людини, що контролюється багатьма системами. Перевищення цього добутку до значень понад 4,5 (ммоль/л)2 або 70 (мг/л)2 призводить до масивного утворення нерозчинних сполук кальційфосфату в крові, що може спричинити всілякі ішемічні та некротичні ураження. Окрім діагностичного значення (для підтвердження діагнозу первинного гіперпаратиреозу), рівень фосфору в крові служить диференціаційним критерієм для розмежування первинного та вторинного гіперпаратиреозу, спричиненого хронічною нирковою недостатністю.

У цьому випадку рівень фосфору має тенденцію до підвищення залежно від тяжкості порушення функції нирок, що пов'язано з втратою здатності активно виводити фосфати. Тяжку гіперфосфатемію в термінальних стадіях хронічної ниркової недостатності можна скоригувати лише за допомогою гемодіалізу, тому показник слід оцінювати перед діалізом. Окрім гіперфосфатемії, відмінною рисою вторинного гіперпаратиреозу завжди буде нормальний або знижений рівень кальцію в крові, поки захворювання не перейде в наступну фазу – третинний гіперпаратиреоз (розвиток аденом на тлі тривалої гіперплазії паращитоподібних залоз з аутономізацією їх функції).

Помірна гіперхлоремія також є додатковим лабораторним діагностичним критерієм. Вона пов'язана з непостійними симптомами. Більш точним показником є співвідношення концентрації хлору до фосфору в крові – при первинному гіперпаратиреозі воно перевищує 100 при вимірюванні в ммоль/л, а в нормі менше 100.

Показники посиленого ремоделювання кісток та остеорезорбції під впливом тривалої надмірної секреції паратиреоїдного гормону в кров корисні для діагностики та визначення тяжкості захворювання. До маркерів остеорезорбції належать підвищений рівень лужної фосфатази (її кісткової фракції), остеокальцину крові та екскреція з сечею гідроксипроліну та циклічного аденозинмонофосфату. Однак ці показники є неспецифічними та можуть бути виявлені при будь-якій формі гіперпаратиреозу та інших станах, пов'язаних з активним ремоделюванням кісток (наприклад, при хворобі Педжета). Їх значення є більш інформативними як показники тяжкості пошкодження кісток.

Таким чином, підсумовуючи принципи лабораторної діагностики первинного гіперпаратиреозу, можна сформулювати наступні ключові положення.

Скринінг на гіперкальціємію є найраціональнішим методом виявлення первинного гіперпаратиреозу в популяції.

Найважливішими діагностичними показниками є одночасне підвищення рівня кальцію та паратиреоїдного гормону в крові. У цьому випадку слід враховувати певні пропорції цього підвищення: кальцій при первинному гіперпаратиреозі рідко перевищує 3 ммоль/л; тяжка гіперкальціємія зазвичай супроводжується дуже високим рівнем паратиреоїдного гормону (щонайменше у 5-10 разів).

Виражена гіперкальціємія та незначне підвищення рівня паратиреоїдного гормону (або його верхніх нормальних значень) більш характерні для сімейної гіпокальціуричної гіперкальціємії. Це можна підтвердити дослідженням добової кальциурії (повинна бути знижена), бажано стосовно кліренсу креатиніну, а також обстеженням кровних родичів.

Помірне підвищення (або верхні нормальні значення) рівня кальцію в крові та незначне підвищення рівня паратиреоїдного гормону більше свідчать про первинний гіперпаратиреоз (його латентні форми) через незнижений рівень паратиреоїдного гормону, який зазвичай швидко знижується через мемонтальне реактивне зниження його секреції паращитоподібними залозами у відповідь на незначне підвищення рівня кальцію в крові.

Усі випадки гіперкальціємії ендогенного (злоякісні пухлини, мієлома, гранулематоз, тиреотоксикоз тощо) або екзогенного (гіпервітаміноз D, тіазидові діуретики, молочно-лужний синдром тощо) походження супроводжуються пригніченим або навіть нульовим рівнем паратгормону в крові.

Вторинний гіперпаратиреоз частіше є діагностичною проблемою при первинному дефіциті вітаміну D, коли спостерігається помірне підвищення рівня паратгормону та нормальний рівень кальцію в крові. Вторинний гіперпаратиреоз ниркового генезу легше діагностувати через наявність гіперфосфатемії та зниженого або нижче нормального рівня кальцію в крові, а також ознак порушення функції нирок.

При будь-якому з клінічних варіантів захворювання зважене рішення щодо остаточного діагнозу, послідовне дослідження параметрів та вивчення додаткових діагностичних факторів є дуже важливими через принципові відмінності в тактиці лікування первинного гіперпаратиреозу та інших станів.

До необхідних лабораторних досліджень первинного гіперпаратиреозу слід також включати генетичне тестування на можливі мутації, що визначають розвиток спадкових форм гіперпаратиреозу (МЕН-1, МЕН-2a, синдром PHT-JT) та варіанти патології гена, що кодує кальцієвий рецептор. Однак, поки що доводиться визнавати практичну недоступність генетичних методів для широкого клінічного застосування в Україні.

Як діагностується первинний гіперпаратиреоз?

Інструментальні методи дослідження первинного гіперпаратиреозу спрямовані на:

1. підтвердження діагнозу;
2. визначення ступеня тяжкості захворювання та ураження інших органів і систем (кісток, нирок);
3. топічна діагностика та візуалізація патологічно змінених та гіперфункціонуючих паращитоподібних залоз.

Справжня діагностична роль інструментальних методів обстеження пацієнтів з підозрою на первинний гіперпаратиреоз невелика. Виявлення певних непрямих симптомів все ж матиме допоміжний характер і не буде валідним при постановці діагнозу без основних лабораторних критеріїв захворювання. Водночас не слід забувати, що для значної частини пацієнтів поштовхом до цілеспрямованої діагностики все ж є випадкове виявлення певних клінічних, рентгенологічних, сонографічних або денситометричних ознак захворювання. Тому в сукупності даних, що дозволяють задуматися про діагноз, безумовно варто враховувати дані ультразвукового дослідження черевної порожнини та заочеревинного простору: ехопозитивні камені в нирках та сечовивідних шляхах, камені в жовчних протоках та жовчному міхурі, нефрокальциноз. Особливу тривогу повинні викликати рецидивні камені в нирках та коралоподібні камені. Частота первинного гіперпаратиреозу серед їх власників сягає 17%.

Хоча ультразвукове дослідження нирок не вважається обов'язковим обстеженням при первинному гіперпаратиреозі, наявність сечокам'яної хвороби, навіть за незначних біохімічних змін, свідчитиме про клінічно виражене захворювання, що потребує хірургічного лікування.

До методів радіологічного дослідження первинного гіперпаратиреозу належать оглядова рентгенографія грудної клітки, черевної порожнини (дозволяють випадково виявити консолідовані переломи ребер, кальцифікацію клапанів серця, перикарда та аорти, радіопозитивні камені в нирках, так звані «коричневі» пухлини або гранулематозні розростання в губчастих кістках – клубовому гребені, ребрах, хребцях, встановити кіфосколіотичне викривлення хребта, виявити вогнища метастатичного кальцифікації м’яких тканин, кальцифікацію сухожиль, синовіальних сумок, суглобів), а також прицільне рентгенологічне дослідження кісток скелета.

Найбільший досвід рентгенологічної семіотики первинного гіперпаратиреозу був накопичений за часів величезної поширеності кісткових форм первинного гіперпаратиреозу, в доскринінгову епоху першої половини XX століття. Зараз, коли захворювання розпізнається переважно лабораторними методами на ранніх стадіях розвитку патології, частота рентгенологічних ознак гіперпаратиреозу значно знизилася. Ще більш неприйнятними є помилки рентгенологів, які не помічають або неправильно інтерпретують виражені остеодистрофічні зміни в скелеті, характерні для первинного гіперпаратиреозу.

У порядку зменшення частоти виникнення рентгенологічних змін у кістках при первинному гіперпаратиреозі розрізняють наступні:

1. дифузне витончення кісткової кори;
2. остеосклероз (переважно кісток тазу та черепа);
3. остеоліз нігтьових фаланг кистей і стоп;
4. субперіостальна резорбція (перш за все променевих поверхонь середніх фаланг пальців, дистальної частини ліктьової кістки);
5. утворення кісткових кіст у довгих трубчастих кістках та верхній та нижній щелепах, ребрах, ключицях;
6. патологічні переломи та сліди їх уповільненої консолідації.

Рентгенологічні ознаки ураження скелета при первинному гіперпаратиреозі (нерівномірна вогнищева резорбція та ремоделювання кісткової речовини черепа – «сіль і перець»).

Однією з характерних ознак тяжкого вторинного гіперпаратиреозу є масивні дифузні та вогнищеві відкладення нерозчинних кальцій-фосфатних сполук у м’яких тканинах різної локалізації, які чітко видно як на звичайній планарній рентгенографії, так і на комп’ютерній томографії. При первинному гіперпаратиреозі та збереженій функції нирок метастатичні відкладення кальцифікатів зустрічаються рідко через одночасне зниження рівня фосфору в крові з гіперкальціємією.

Певне діагностичне значення мають також електрокардіографічні зміни, характерні для первинного гіперпаратиреозу та відображають переважно гіперкальціємічний стан пацієнтів, а також гіпертрофію міокарда. До таких змін кривої ЕКГ належать скорочення інтервалу QT, подовження інтервалу PR, розширення комплексу QRS, скорочення інтервалу ST, сплощення або інверсія зубця Т та його розширення.

Результати денситометричних досліджень кісток мають велике діагностичне та прогностичне значення. Пухлиноподібне накопичення фосфатів кальцію (метастатична екстраваскулярна кальцифікація) у кульшовому суглобі пацієнта з тяжким вторинним гіперпаратиреозом набуло особливого значення в останні два десятиліття, коли класичні рентгенологічні ознаки ураження кісток втратили свою актуальність для більшості пацієнтів. Точні неінвазивні методи оцінки остеорезорбтивного ефекту хронічного надлишку паратгормону в таких станах допомагають запобігти серйозним скелетним ускладненням, передбачити несприятливий розвиток захворювання та запобігти затягуванню хірургічним лікуванням.

У світі набув поширення метод дослідження мінеральної щільності кісток за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії (ДРА). Прилад являє собою комп'ютеризований комплекс, що містить два джерела рентгенівського випромінювання різного рівня енергії, спрямовані на ділянки скелета пацієнта. Після віднімання випромінювання, поглиненого м'якими тканинами, розраховується поглинання енергії від кожного випромінювача кістковою тканиною та розраховується кінцевий показник мінеральної щільності кісток. Цей метод є не тільки найточнішим, стандартизованим, але й не несе ризику опромінення через мінімальні дозові навантаження (близько 1 мкЗв). Як правило, дослідження спрямоване на вивчення мінеральної щільності ділянок скелета, найбільш схильних до переломів внаслідок остеопорозу (стегно, хребці, променева кістка), але також може вимірювати щільність кісткової речовини у всьому тілі. Важливо не тільки зафіксувати зниження мінеральної щільності кісток, але й точно оцінити це зниження, а також реакцію скелетної системи на лікування та динаміку змін при спостереженні за пацієнтами.

Відомі та використовуються на практиці й інші методи визначення маси та щільності кісткової тканини. До них належать периферична ДXA (pDXA), яка виконує денситометрію периферичних кісткових фрагментів (пальців, зап'ястя, п'яти); периферична кількісна комп'ютерна томографія (pQCT), яка вимагає спеціального обладнання та використовується переважно в дослідницьких цілях для вивчення кортикальної та губчастої кісткової речовини; кількісна комп'ютерна томографія на звичайному обладнанні, але зі спеціальними об'ємними програмами (хоча вона передбачає більше опромінення, може служити альтернативою ДXA); ультразвукова кількісна денситометрія, спрямована на вивчення дистальних кісткових фрагментів (п'яткової кістки, ліктя, зап'ястя), що використовує приблизну оцінку мінеральної щільності кісткової тканини на основі змін швидкості ультразвукових хвиль (використовується як метод скринінгу та оцінки, забезпечує розрахунковий показник, еквівалентний Т-критерію); радіографічна абсорбціометрія (або фотоденситометрія), яка використовує звичайні рентгенівські промені для зйомки кісток пальців, а потім аналізує знімки за допомогою програмного забезпечення; Одноразова рентгенівська абсорбціометрія (з одним рентгенівським випромінювачем), яка використовується для вивчення щільності периферичних сегментів кісток (п'яткової кістки, зап'ястя), занурених у воду.

Для діагностики та лікування остеопорозу експерти ВООЗ рекомендують для клінічного використання лише подвійну рентгенівську абсорбціометрію.

Важливо розуміти основні показники денситометрії кісток. Це T-показник та Z-показник. T-показник показує мінеральну щільність кісткової речовини людини у порівнянні із середніми показниками групи здорових молодих дорослих добровольців, які вважаються такими, що досягли пікової кісткової маси (зазвичай жінки 30-40 років).

Відхилення від середнього значення, виміряне кількістю стандартних відхилень на діаграмі простого розподілу, визначатиме числову характеристику T-критерію.

У 1994 році робоча група ВООЗ розробила класифікацію остеопорозу на основі індексу мінеральної щільності кісткової тканини, отриманого за допомогою подвійної рентгенівської абсорбціометрії. Чотири запропоновані категорії класифікації відображають загальний ризик переломів протягом життя:

• норма: мінеральна щільність кісткової тканини в проксимальному відділі стегнової кістки знаходиться в межах 1 стандартного відхилення від середнього референтного значення для молодих дорослих жінок - T-показник більше -1;
• низька кісткова маса (остеопенія) - Т-критерій у діапазоні -1...-2,5;
• остеопороз - Т-показник стегнової кістки нижчий за -2,5 порівняно з молодими дорослими жінками;
• тяжкий остеопороз (або клінічно проявлений остеопороз) – Т-оцінка менше -2,5 та наявність одного або кількох переломів, спричинених ламкістю кісток.

Ще одним ключовим показником, що використовується для вивчення мінеральної щільності кісток, є Z-показник, який порівнює стан кісткової речовини людини з відносною нормою, обраною для віку, статі та етнічної групи. Таким чином, Z-показник дозволяє оцінити, як індивідуальна мінеральна щільність кісток відповідає очікуваному значенню для заданого віку та маси тіла.

У рекомендаціях щодо лікування первинного гіперпаратиреозу використовуються як T-, так і Z-шкали. Однак, хоча перший консенсус NIH (1991) пропонував оцінювати показання до операції лише на основі T-шкали (менше -2), наступні рекомендації вказують на важливість також вивчення Z-шкали для жінок у пременопаузі та чоловіків віком до 50 років.

Оскільки остеорезорбтивний ефект паратиреоїдного гормону найбільш виражений у компактній кістковій тканині, а саме в дистальній частині променевої кістки, менш виражений у стегновій кістці, яка містить однакову кількість компактної та губчастої тканини, і ще менше – у хребцях, рекомендується використовувати всі три ці точки для денситометрії у пацієнтів з гіперпаратиреозом.

В останніх рекомендаціях Національних інститутів охорони здоров'я для жінок у постменопаузі та перименопаузі та чоловіків старше 50 років при обстеженні поперекового відділу хребта, шийки стегнової кістки, всієї стегнової кістки або дистального відділу променевої кістки використовується T-бал -2,5 або менше як критерій для визначення показань до операції при безсимптомному первинному гіперпаратиреозі. Для жінок у пременопаузі та чоловіків віком до 50 років Z-бал -2,5 або менше вважається більш доцільним.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Методи візуалізації для гіперфункціонування паращитовидних залоз

Останні два десятиліття ознаменувалися революційними змінами в клінічному застосуванні сучасних методів візуалізації паращитоподібних залоз. Класична паратиреоїдологія скептично ставиться до цінності методів візуалізації для діагностики та покращення лікування первинного гіперпаратиреозу. Консенсусне керівництво щодо лікування безсимптомного гіперпаратиреозу 2002 року підтвердило відомий постулат про те, що найкращою технологією для виявлення паращитоподібних залоз є присутність досвідченого хірурга, який проводить традиційну операцію з ревізією всіх чотирьох паращитоподібних залоз.

Прикладом ефективності такого підходу може бути досвід одного зі світил сучасної ендокринної хірургії Дж. А. Ван Хеердена, який наводить неперевершені результати (99,5%) хірургічного лікування пацієнтів з первинним гіперпаратиреозом у серії з 384 послідовних операцій традиційним методом протягом дворічного періоду, досягнуті без використання будь-яких технічних засобів передопераційної візуалізації аденом паращитоподібних залоз.

Однак, розробка нових методів візуалізації, насамперед сцинтиграфії паращитоподібних залоз з використанням радіофармацевтичного препарату 99mTc-MIBI, надає унікальну можливість перевірити ектопічне розташування аденоми паращитоподібної залози перед операцією, що саме по собі не може не приваблювати хірургів.

Для візуалізації паращитовидних залоз використовуються такі методи:

• Ультрасонографія в режимі реального часу з доплерівським дослідженням;
• сцинтиграфія паращитовидних залоз з різними радіофармпрепаратами та ізотопами;
• спіральна комп'ютерна томографія;
• магнітно-резонансна томографія;
• ангіографія судин паращитовидних залоз;
• позитронно-емісійна томографія.

Найбільш доступним та привабливим методом завдяки можливості об'ємного та структурного дослідження патологічної паращитоподібної залози є ультразвукове дослідження, яке здатне виявляти гіперпластичні паращитоподібні залози розміром понад 5-7 мм у їх шийній локалізації. До недоліків методу можна віднести його непотрібність у разі ретростернального (інтратимічного або медіастинального) розташування аденом, а також пряму пропорційну залежність успішності локалізації від розміру залози та досвіду лікаря. Чутливість методу сонографії для візуалізації гіперфункціонуючих паращитоподібних залоз становить у середньому 75-80% (від 40% до 86% за різними даними). Специфічність методу значно нижча (35-50%), що зумовлено багатьма об'єктивними та суб'єктивними факторами (наявність збільшеної щитоподібної залози та утворення в ній вузлів, аутоімунний тиреоїдит, шийний лімфаденіт, рубцеві зміни, пов'язані з попередніми операціями, індивідуальні особливості анатомічної будови шиї, досвід та інтуїція сонографіста).

Останній фактор наразі відіграє вирішальну роль в Україні. З широким використанням апаратів ультразвукової діагностики у великих і малих містах, у спеціалізованих і неспеціалізованих закладах зберігається повсюдна «пристрасть» сонографістів до проблем щитовидної залози з майже повною відсутністю досвіду діагностики первинного гіперпаратиреозу та збільшених паращитовидних залоз. Адже навіть при випадковому виявленні підозрілого утворення аденоми паращитовидної залози на шиї в країні щороку діагностували б тисячі нових пацієнтів, враховуючи величезну кількість обстежень щитовидної залози (часто необґрунтованих і марних), які проводяться в клініках, діагностичних центрах і лікарнях. Реально ж нам доводиться мати справу з тривалим (іноді протягом 5-10 років) ультразвуковим моніторингом вузлів щитовидної залози, часто навіть з пункційною біопсією останніх (!), які насправді є аденомами паращитовидної залози.

Наявність постійного зворотного зв'язку між сонографістами, ендокринологами та хірургами в межах одного спеціалізованого закладу, за умов, коли можливо простежити процес верифікації діагнозу первинного гіперпаратиреозу від підозри (за даними сонографії) до лабораторного та інтраопераційного підтвердження, дозволяє значно підвищити компетентність лікарів та ефективність ультразвукової діагностики збільшених паращитоподібних залоз. Необхідно максимально заохочувати практику внутрішньо- та міжінституційного підвищення кваліфікації лікарів, направляти лікарів ультразвукової діагностики, які обстежують органи шиї, на курси підвищення кваліфікації в спеціалізованих ендокринологічних медичних центрах.

Ультразвукове дослідження паращитовидних залоз проводиться в положенні пацієнта лежачи на спині з трохи закинутою назад головою та невеликою подушкою під плечима (останнє особливо важливо при короткій шиї). Використовується лінійний датчик (аналогічний датчику для щитовидної залози) з частотою 5-7,5 МГц, що забезпечує оптимальну глибину дослідження 3-5 см. Сканування проводиться систематично, двосторонньо та порівняльно для обох сторін. Спочатку проводиться поперечне сканування, потім поздовжнє. Спочатку досліджується область типового розташування паращитовидних залоз - від довгих м'язів шиї ззаду до щитовидної залози спереду та від трахеї медіально до сонних артерій латерально.

Далі обстеження продовжується в ширших межах, охоплюючи підщелепні ділянки, судинні пучки шиї та передньо-верхнє середостіння (для цього датчик максимально занурюють у яремну вирізку). Зліва необхідно оглянути параезофагеальний простір, для чого голову пацієнта повертають у протилежний бік. Вивчаються як лінійні розміри паращитоподібних залоз, так і їх форма, ехогенність, однорідність та розташування. Наприкінці дослідження доповнюється кольоровим доплерівським картуванням для оцінки васкуляризації, інтерпозиції з великими судинами. Крім того, вивчається структура щитоподібної залози, наявність у ній вогнищевих утворень та можливе інтращитоподібне розташування паращитоподібних залоз.

У типових випадках ультразвукова картина окремої аденоми паращитоподібної залози є досить характерною та має низку специфічних ознак. Досвідчений дослідник може не тільки виявити аденому паращитоподібної залози (або значну гіперплазію) та диференціювати її від вузлів щитоподібної залози та лімфатичних вузлів шиї, але й визначити її ймовірну приналежність до верхніх чи нижніх паращитоподібних залоз. Причому останнє питання вирішується не стільки висотою патологічного субстрату вздовж поздовжньої осі щитоподібної залози, скільки просторовими взаємовідносинами із задньою поверхнею щитоподібної залози, трахеєю та стравоходом.

Аденоми, що походять з верхніх відділів паращитоподібних залоз, зазвичай розташовані на рівні верхніх двох третин частки щитоподібної залози, прилягаючи до її задньої поверхні, часто займаючи простір між латеральною поверхнею трахеї та задньомедіальною поверхнею щитоподібної залози. У цьому випадку аденома паращитоподібної залози утворюється під тиском цих сусідніх органів і, будучи значно м'якшою та ніжнішою за них за консистенцією, набуває полігонально-неправильних обрисів (зазвичай трикутних, іноді округлих з перетяжками з сусідніх судин або поворотного гортанного нерва, зазвичай розташованого вздовж вентральної поверхні такої аденоми).

Типова сонографічна картина аденоми паращитоподібної залози – це невелике (1-2 см), чітко окреслене гіпоехогенне утворення неправильної овальної форми зі збільшеним внутрішньозалозним кровотоком, розташоване позаду щитоподібної залози, відокремлене від неї фасціальним шаром. Аденома (гіперплазія) паращитоподібної залози характеризується дуже низькою ехогенністю, яка завжди нижча за ехогенність самої щитоподібної залози, іноді майже не відрізняється від ехогенності кістозного рідинного утворення. Ехоструктура тканини паращитоподібної залози дуже ніжна, дрібнозерниста, часто абсолютно однорідна.

Винятком є тривало існуючі аденоми з вторинними змінами (склероз, крововиливи, кальцифікати) або злоякісні пухлини, які зазвичай мають великі розміри (понад 3-4 см) та супроводжуються клінічними ознаками вираженої гіперкальціємії. Труднощі можуть виникнути при диференціації інтратиреоїдної аденоми паращитовидної залози та вузлів щитовидної залози.

Слід також пам'ятати, що природна міграція аденом верхніх паращитоподібних залоз відбувається в напрямку верхнього заднього середостіння, ліворуч - по трахеостравохідній борозні, праворуч - ретротрахеально попереду хребта. Нижні аденоми мігрують до переднього верхнього середостіння, розташованого в більш поверхневій площині по відношенню до передньої грудної стінки.

Патологічно збільшені нижні паращитоподібні залози зазвичай розташовані поблизу нижніх полюсів щитоподібної залози, іноді вздовж задньої, іноді вздовж передньолатеральної поверхні.

У 40-50% випадків вони розташовані в тиреотимічному тракті або верхніх полюсах тимуса. Загалом, чим поверхневіша аденома, тим більша ймовірність її походження з нижніх паращитоподібних залоз.

Пункційна біопсія аденом паращитоподібних залоз є небажаним елементом обстеження пацієнта через можливий паратиреоз (засіменіння пухлинними клітинами) навколишньої тканини. Однак, якщо таке дослідження проводилося (диференціація з вузловими утвореннями щитоподібної залози), то слід враховувати ймовірну схожість цитологічної картини з колоїдними або атиповими (підозрілими на рак) вузлами щитоподібної залози. Критерієм диференціації в таких випадках буде забарвлення на тиреоглобулін або паратиреоїдний гормон, але реальні можливості таких досліджень дуже обмежені та вимагають хоча б початкової підозри на гіперпаратиреоз.

Другим за частотою використання та першим за можливостями діагностичної візуалізації є радіоізотопне сцинтиграфічне дослідження паращитовидних залоз з використанням радіофармацевтичного препарату 99mTc-MIBI.

Раніше, у 80-90-х роках 20 століття, дослідження паращитоподібних залоз з ізотопом талію (201T1) використовувалося самостійно або в методі вирахування зображень разом зі сцинтиграфією з 99mTc з чутливістю близько 40-70%. З відкриттям на початку 1990-х років селективності поглинання тканиною паращитоподібних залоз радіофармацевтика 91raTc-M1B1 - ізотопу технецію, поєднаного з метокси-ізобутил-ізонітрилом (катіонним ліпофільним похідним ізонітрилу), інші ізотопні препарати втратили своє значення. Сцинтиграфія з 99rаTc-MGB1 має певний функціональний характер, хоча й не є абсолютно специфічною для тканини паращитоподібних залоз, оскільки органічно зв'язаний ізотоп має тропізм до інших тканин з високою мітохондріальною активністю (в області шиї - це щитоподібна та паращитоподібні залози, слинні залози). Зображення, отримані під час сканування, можуть бути статичним площинним знімком або поєднуватися з комп'ютерною томографією (так звана однофотонна емісійна комп'ютерна томографія - SPECT), яка дає тривимірне зображення.

Для отримання зображення паращитоподібних залоз використовується або двофазний протокол, або двоізотопний (віднімальний, заснований на відніманні зображення). Двофазний протокол базується на різних швидкостях вимивання ізотопів зі щитоподібної та паращитоподібних залоз. Статичні зображення отримують на 10-15, 60 та 120 хвилинах дослідження після внутрішньовенного введення 740 МБк 99gaTc-M1B1. Позитивним результатом вважається утримання ізотопу в зоні можливої локалізації аденоми паращитоподібної залози на затримуваних зображеннях. Важливо робити зображення як на 60-й, так і на 120-й хвилині (в Україні переважно використовується лише 120-хвилинний інтервал), оскільки швидкість вимивання ізотопів може суттєво відрізнятися (рис. 10.14).

Протокол субтракції сцинтиграфії базується на «відніманні» із зображення, отриманого за допомогою 99mTc-МІБІ (накопичується як щитоподібною, так і паращитоподібними залозами), зображення щитоподібної залози, отриманого за допомогою лише нього потрійного ізотопу – переважно використовувати йод-123 (в Україні через високу вартість останнього використовують технецій-99m-пертехнетат натрію). Для цього спочатку за 2 години до обстеження призначають 12 МБк йоду-123. Через дві години проводять перше сканування, потім вводять 740 МБк 99mTc-МІБІ та повторюють сканування. Зображення оцінюють після «віднімання» зображень, нормалізованих за положенням пацієнта. Фокус накопичення, отриманий після «віднімання», вважається позитивним.

SPECT (або OREST) дослідження можна проводити за обома варіантами протоколу сцинтиграфії через 45 хвилин після ін'єкції 99mTc-MIBI. Сканування охоплює не лише область шиї, а й середостіння та область грудної клітки. Величезною перевагою методу є можливість оцінити взаємне розташування щитоподібної та паращитоподібної залоз, а також вогнища ектопічного накопичення ізотопу з їх точною прив'язкою до анатомічних структур.

«Заднє» розташування фокуса накопичення ізотопів відносно фронтальної площини щитоподібної залози на сцинтиграмі, що відповідає верхній паращитоподібній залозі

Вогнища локального накопичення ізотопу класифікуються як задні та передні (щодо задньої поверхні щитоподібної залози), що є більш інформативним. Фронтальна площина, що проходить через верхівку нижнього полюса щитоподібної залози, відділяє задні (майже завжди відповідають верхнім паращитоподібним залозам) вогнища поглинання ізотопу від передніх (частіше відповідають нижнім паращитоподібним залозам

Серійні зображення в дослідженні EFECT значно точніші, ніж планарна сцинтиграфія.

Використання паратиреоїдної сцинтиграфії стає особливо важливим у випадках повторних операцій на шиї, після однієї або кількох невдалих спроб хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу, у випадках рецидиву останнього або у випадках підозри на метастазування паратиреоїдної карциноми.

Ефективність методу сягає 80-95%, але значно знижується при низькій гормональній активності та розмірі аденоми, при гіперплазії паращитоподібних залоз або ураженні кількох залоз. Так, чутливість для виявлення поодиноких аденом паращитоподібних залоз сягає 95-100%, при гіперплазії залози знижується до 50-62%, а при множинних аденомах – до 37%. Необхідно пам'ятати про можливість хибнонегативних даних при подвійній аденомі, коли велика та більш активна пухлина домінує на зображенні та імітує поодиноке ураження, хоча правильне виявлення подвійних аденом не є рідкістю.

Наразі проводяться дослідження інших радіофармацевтичних препаратів, які обіцяють більшу діагностичну ефективність порівняно з 99mTc-MIBI – це сполуки технецію-99m з тетрофосміном та фуріфосміном, але вони ще не впроваджені в клінічну практику.

Інші методи візуалізації мають значно нижчу чутливість, значно нижчу специфічність і використовуються переважно тоді, коли вищезазначені методи неефективні.

Отже, спіральна мультидетекторна комп'ютерна томографія з використанням 3-міліметрових зрізів та внутрішньовенного контрастного підсилення (необхідно пам'ятати про складність подальшого радіоізотопного дослідження щитоподібної залози).

Магнітно-резонансна томографія не має суттєвих переваг над комп'ютерною томографією та використовується рідше. До її недоліків, як і комп'ютерної томографії, належать поява артефактів, пов'язаних з ковтанням, диханням та іншими рухами пацієнта, а також низька специфічність результатів. Як правило, аденоми паращитоподібних залоз демонструють підвищену інтенсивність сигналу при Т2-зваженому сигналі та ізоінтенсивність при Т1-зваженому сигналі. Посилення сигналу можливе за допомогою гадолінієвого контрасту.

Ангіографію судин, що живлять паращитовидні залози, використовують казуїстично рідко та переважно у випадках невдалої локалізації рецидивуючої або персистуючої пухлини (іноді разом із забором крові для визначення порівняльної концентрації паратиреоїдного гормону з правої та лівої яремних вен для локалізації сторони ураження).

Метод позитронно-емісійної томографії (ПЕТ) продемонстрував надзвичайну популярність та перспективність в останні роки. Вже в перших порівняльних дослідженнях з 11T-фтордезоксиглюкозою (ФДГ) він показав вищу чутливість порівняно зі сцинтиграфією, а також із використанням nO-метіоніну. Висока вартість дослідження залишається перешкодою для широкого впровадження методу ПЕТ.

В останні кілька років з'явилися повідомлення про можливість об'єднання (комп'ютерного злиття) зображень, отриманих за допомогою кількох методів візуалізації – сцинтиграфії, комп'ютерної томографії, ПЕТ, ангіографії, сонографії. Таке «віртуальне» зображення, на думку ряду авторів, дозволило значно підвищити ефективність лікування рецидивів первинного гіперпаратиреозу.

Окрім раніше згаданих переваг правильної передопераційної локалізації патологічно змінених паращитоподібних залоз, слід зазначити, що позитивні та збігаючі (УЗД + сцинтиграфія) результати візуалізаційних досліджень є неодмінною умовою для проведення малоінвазивних хірургічних втручань при первинному гіперпаратиреозі, які стали настільки популярними в останнє десятиліття (у спеціалізованих клініках ці операції становлять 45-80% усіх втручань).

Лікування первинного гіперпаратиреозу

Відсутність ефективної альтернативи хірургічному лікуванню первинного гіперпаратиреозу, а також руйнівний вплив захворювання на багато систем організму під час його тривалого перебігу роблять хірургічне втручання єдино правильним тактичним варіантом ведення пацієнтів після встановлення діагнозу. Цьому також сприяють досягнення у вдосконаленні техніки хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу, високий рівень виліковування (до 99%) та низький ризик ускладнень.

Досвід хірурга в операціях на паращитоподібних залозах, як і 80 років тому (під час становлення хірургії паращитоподібних залоз), залишається основним фактором, що визначає успіх хірургічного втручання. Це яскраво ілюструють наступні твердження провідних діячів у вивченні первинного гіперпаратиреозу.

«Успіх хірургії паращитоподібних залоз повинен залежати від здатності хірурга розпізнати паращитоподібну залозу, коли він її бачить, знати ймовірні місця розташування прихованих залоз та володіти делікатною операційною технікою, яка дозволить йому застосувати ці знання».

«Виявлення аденоми паращитоподібної залози досвідченим хірургом паращитоподібної залози є ефективнішим, ніж використання передопераційних візуалізаційних тестів; паратиреоїдектомію повинні проводити лише найдосвідченіші хірурги, які є експертами в цій галузі, і вони несуть відповідальність за навчання наступного покоління експертів з хірургії паращитоподібної залози».

«Хірургія паращитоподібних залоз вимагає участі лише висококваліфікованого спеціаліста в цій галузі, інакше частота невдалих операцій та рівень ускладнень будуть неприйнятно високими».

Метою хірургічного втручання є видалення однієї або кількох патологічно збільшених паращитоподібних залоз, що забезпечує відновлення постійної нормокальціємії. Операція повинна супроводжуватися мінімально можливою травмою навколишніх тканин та нормальних паращитоподібних залоз.

Незважаючи на очевидні переваги швидкого та ефективного хірургічного лікування первинного гіперпаратиреозу, питання збалансованого визначення показань до хірургічного втручання залишається актуальним для низки пацієнтів. Причиною цього є низка обставин: зростання кількості малосимптомних або безсимптомних випадків захворювання, його дуже повільне прогресування у 2/3 пацієнтів з безсимптомним варіантом захворювання, потенційні (хоч і низькі) ризики хірургічного втручання та анестезії, які можуть зростати при інтеркурентних патологічних станах. Значимість цього аспекту проблеми підтверджують три міжнародні консенсусні рекомендації щодо ведення пацієнтів з безсимптомним первинним гіперпаратиреозом, підготовлені під егідою Національного інституту охорони здоров'я США (NIH) та опубліковані у 1991, 2002 та 2009 роках. Звичайно, для України це питання сьогодні не стоїть так гостро, оскільки переважно виявляються ще досить виражені випадки захворювання, часто в запущеному стані, коли альтернатив хірургічному лікуванню немає. Однак, з широким впровадженням скринінгу первинного гіперпаратиреозу, ми неминуче зіткнемося з тим фактом, що існує велика кількість пацієнтів з «легкими» формами захворювання, для яких ризик хірургічного втручання, зумовлений віковими або іншими проблемами зі здоров’ям, може бути вищим, ніж потенційні переваги хірургічного лікування.

Показання до хірургічного втручання

Операція показана при всіх клінічних симптоматичних формах первинного гіперпаратиреозу, тобто при лабораторно підтвердженому захворюванні з типовими клінічними проявами або наслідками тривалої гіперкальціємії чи підвищеного рівня паратгормону.

Клінічні прояви ми вже обговорювали у відповідному розділі. Слід лише нагадати, що при ретельному розпитуванні та обстеженні пацієнта, реєстрації ледь помітних порушень психоневрологічного стану, випадків справжніх безсимптомних варіантів захворювання буде дуже мало.

Вагітність не є протипоказанням до хірургічного лікування. Переважно оперувати у другому триместрі, але у разі тяжкої гіперкальціємії термін вагітності не має значення через трансплацентарний негативний вплив високого рівня кальцію та ризик ускладнень для плода (80%), загрозу викидня, слабкість пологової діяльності та інші ускладнення для матері (67%). Хірургічне втручання в останні тижні вагітності показано у разі критичної гіперкальціємії з одночасним розглядом питання про розродження шляхом кесаревого розтину.

Чим вищий рівень кальцію в крові, тим терміновішою має бути операція, оскільки передбачити розвиток гіперкальціємічної кризи, потенційно фатального ускладнення, дуже важко.

Пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю слід оперувати в умовах, коли можливий гемодіаліз, через ризик тимчасового погіршення ниркової фільтрації.

Вибираючи стратегії лікування пацієнтів з істинно безсимптомним первинним гіперпаратиреозом, слід спиратися на рекомендації міжнародної робочої групи, вперше скликаної під егідою Національних інститутів охорони здоров'я США у 1990 році. Третій перегляд цих рекомендацій, що відбувся на зустрічі у 2008 році, був опублікований у 2009 році. Буде цікаво простежити за тенденціями в лікуванні безсимптомного гіперпаратиреозу протягом останніх 20 років, порівнюючи попередні та сучасні рекомендації.

Автори неодноразово наголошують у цих рекомендаціях, що лише хірургічне лікування є вичерпним та остаточним, тому при виборі обсерваційної тактики лікування важливо не лише суворо дотримуватися запропонованих критеріїв, а й враховувати необхідність регулярного контролю основних показників (рівня кальцію, паратиреоїдного гормону, швидкості клубочкової фільтрації або кліренсу креатиніну, а також динаміки мінеральної щільності кісткової тканини), принаймні один раз на рік.

Крім того, слід наголосити, що для пацієнтів молодше 50 років хірургічне втручання завжди є кращим, оскільки стабільне зниження мінеральної щільності кісткової тканини зі зростанням ризику переломів та довічним ризиком розвитку інших незворотних системних змін є більш актуальним для пацієнтів цього віку. Ще одним серйозним критерієм є ступінь гіперкальціємії. Рівень кальцію, що перевищує верхню межу норми більш ніж на 0,25 ммоль/л (тобто > 2,8 ммоль/л), несумісний з концепцією безсимптомного первинного гіперпаратиреозу та вибором стратегії лікування, відмінної від хірургічного.

Особлива увага приділяється характеристикам функції нирок. Відповідно до рекомендацій K/DOQI було вирішено розглядати значення розрахункової швидкості клубочкової фільтрації менше 60 мл/хв (тобто хронічна хвороба нирок 3 стадії) як серйозний аргумент на користь хірургічного втручання, незважаючи на те, що причини, що впливають на функцію нирок, можуть бути пов'язані не лише з гіперпаратиреозом.

Найбільш обґрунтованими видаються положення щодо необхідності хірургічного втручання у разі прогресування остеопорозу при первинному гіперпаратиреозі. Вони ґрунтуються на кількох рандомізованих контрольованих дослідженнях, які підтверджують думку, що прогресуюче зниження мінеральної щільності кісткової тканини спостерігається також при легкому безсимптомному первинному гіперпаратиреозі, а з іншого боку, що лише хірургічне втручання може зупинити розвиток та призвести до регресії остеопорозу при такому захворюванні, як первинний гіперпаратиреоз.