Вроджений дискератоз: причини, симптоми, діагностика, лікування

Перший опис вродженої (конгенітальної) дискератозу (Dyskeratosis congenita) був зроблений дерматологом Цінссером у 1906 році, а в 1930-х роках його доповнили дерматологи Коль та Енгман, тому інша назва цієї рідкісної форми спадкової патології – «синдром Цінссера-Коля-Енгмана».

Вроджена дискератоза (син. синдром Цінссера-Енгмана-Коула) – рідкісне захворювання, що успадковується в більшості випадків за Х-зчепленим рецесивним типом, патологічний ген локалізується в Xq28.

Симптоми вродженої (природженої) дискератозу

Основними клінічними симптомами є пойкілодермія, дистрофічні зміни нігтів, лейкоплакія слизових оболонок ротової порожнини та статевих органів. Часто спостерігаються кератоз долонь та підошов, дефекти волосся, зубів, кісткової та м'язової тканини, очей та інших органів. Спостерігаються зміни крові, подібні до анемії Фанконі та пов'язані з гіпоплазією кісткового мозку. Спостерігається підвищена схильність до розвитку злоякісних пухлин, у тому числі в зоні лейкоплакії. Частіше уражаються чоловіки. Причина захворювання невідома. Є дані про порушення процесів поділу клітин, хромосомну нестабільність зі збільшенням обміну сестринськими хроматидами, виникають розриви в локусах 2q33 та 8q22, що говорить про локалізацію онкогена в цих точках.

Існують докази дефектів стовбурових клітин кісткового мозку та неадекватної імунної відповіді.

Класична діагностична тріада вродженої дискератози складається з таких симптомів: ретикулярна гіперпігментація шкіри обличчя, шиї та плечей, дистрофія нігтів та лейкоплакія слизових оболонок. Загалом описано близько 200 випадків вродженої дискератози. Три чверті випадків успадковуються за Х-зчепленим рецесивним типом, решта - аутосомно-рецесивним або аутосомно-домінантним. За типами успадкування співвідношення чоловіків і жінок становить 4,7:1. Цікаво, що випадки аутосомно-рецесивного та аутосомно-домінантного успадкування насправді можуть являти собою випадки Х-зчепленого успадкування з асиметричною інактивацією Х-хромосоми у жінок-носіїв, коли активна лише Х-хромосома, що несе мутацію гена вродженої дискератози. Один з генів вродженої дискератози картований в області Xq28 і називається дискерином. Постулюється роль дискерину в пригніченні апоптозу клітин, що його експресують.

Важливо відзначити разючу різницю у віці на момент постановки діагнозу. Загалом, схоже, що аутосомно-домінантний варіант вродженої дискератози протікає легше, ніж Х-зчеплений та аутосомно-рецесивний варіанти.

Приблизно у 85% пацієнтів розвивається апластична анемія, що робить вроджений дискератоз другою за поширеністю конституційною формою недостатності кісткового мозку після анемії Фанконі. Зміни шкіри та шкірних придатків найчастіше виявляються в перші 10 років життя, причому особливо типовими є зміни нігтів: спочатку вони стають ламкими, набувають поздовжньої смугастості та нагадують нігті, уражені грибком. З віком зміни нігтів прогресують і часто на другому десятилітті життя окремі нігтьові пластинки повністю зникають, це особливо характерно для п'ятих пальців стопи. Ретикулярна депігментація мінлива - від ефемерного сіруватого сітчастого візерунка шкіри до великих, діаметром близько 4-8 мм, ділянок депігментації на темному гіперпігментованому фоні. Ретикулярна депігментація особливо виражена в області шиї та грудей. Лейкоплакія слизової оболонки рота найчастіше з'являється на другому десятилітті життя. Характерною рисою всіх шкірних проявів вродженого дискератозу є їх посилення з віком. Як правило, ознаки ектодермальної дисплазії з'являються на кілька років раніше розвитку цитопенії, іноді діагноз вродженої дискератозу встановлюється після появи гематологічних змін, хоча ретроспективний аналіз найчастіше дозволяє виявити більш ранній прояв інших характерних ознак. Слід зазначити, що описані також випадки появи характерних змін шкіри після розвитку апластичної анемії. Окрім класичної діагностичної тріади, у пацієнтів з вродженою дискератозом описано багато аномалій похідних ектодерми, іноді дають дуже химерні клінічні комбінації, які призводять пацієнтів до лікарів різних спеціальностей.

Середній вік діагностики гемопоетичної аплазії при вродженій дискератозі становить близько 8 років, що приблизно збігається з віком прояву панцитопенії при анемії Фанконі. Найчастішими першими клінічними симптомами є повторні носові кровотечі, зумовлені прогресуючою тромбоцитопенією, яка часто випереджає появу анемії та нейтропенії на кілька років. Гематологічні характеристики апластичної анемії при вродженій дискератозі не мають жодних специфічних особливостей – поряд з панцитопенією виявляються макроцитоз та підвищення концентрації HbF. Якщо дослідження кісткового мозку проводиться на ранній стадії захворювання, його клітинність може бути підвищеною, але пізніше, зі збільшенням цитопенії, клітинність кісткового мозку неминуче знижується.

При вродженій дискератозі уражаються похідні всіх трьох зародкових листків – енто-, мезо- та ектодерми. Серед аномалій, описаних при вродженій дискератозі, цікаво відзначити тяжкий прогресуючий імунодефіцит, іноді поєднується з гіпоплазією мозочка ( синдром Хойераля-Хрейдарссона), схильність до розвитку цирозу та фіброзу печінки та легень, а також схильність до злоякісних новоутворень. Злоякісні пухлини були зареєстровані у понад 20 пацієнтів з вродженою дискератозом, найчастіше уражалися ротоглотка та шлунково-кишковий тракт, за гістологічним типом переважали аденокарциноми та плоскоклітинний рак.

На відміну від анемії Фанконі, дослідження чутливості до біфункціональних кластогенів клітин пацієнтів з вродженою дискератозом усіх типів успадкування (діепоксибутан, мітоміцин або азотистий іприт) не виявляють підвищеної кількості хромосомних аномалій, що дозволяє чітко диференціювати ці два захворювання, іноді фенотипічно схожі. Консервативне лікування недостатності кісткового мозку при вродженій дискератозі є дуже складним і на сьогоднішній день не є перспективним. У деяких пацієнтів тимчасового покращення кровотворення можна досягти за допомогою андрогенів.

Патоморфологія. Виявляють незначне витончення епідермісу, легкий гіперкератоз, нерівномірну пігментацію базального шару, у дермі – збільшення кількості меланофагів, які часто локалізуються периваскулярно у папілярному та верхній частині ретикулярного шару, іноді їх виявляють також у підшкірній клітковині.

У верхній частині дерми спостерігаються смугоподібні або вогнищеві інфільтрати лімфогістіоцитарного характеру. В. Г. Коляденко та ін. (1979) відзначали порушення структури колагенових волокон у вигляді їх гомогенізації та фрагментації еластичних волокон.

Лікування вродженої дискератози

Досвід алогенної трансплантації кісткового мозку при вродженій дискератозі суперечливий: приживлення трансплантата може бути досягнуто у переважної більшості пацієнтів, але аномально висока смертність від РТПХ, вено-оклюзивного захворювання печінки, нирок та легень обмежує використання цього методу. Цілком ймовірно, високодозова радіохіміотерапія та реакція «трансплантат проти господаря» прискорюють природну еволюцію уражених деривативів мезо- та ентодерми, оскільки у пацієнтів з вродженою дискератозою випадки вено-оклюзивного захворювання та ідіопатичного цирозу печінки, а також ідіопатичної інтерстиціальної пневмонії були описані як варіанти природної еволюції захворювання та поза контекстом алогенної трансплантації кісткового мозку. Ще однією перешкодою для успішної трансплантації кісткового мозку є можливе використання як донора брата чи сестри, який також страждає на вроджену дискератозу, але ще не проявляє симптомів захворювання.

[ 1 ], [ 2 ]