Ривастигмін

Ривастигмін полегшує дефіцит когнітивних функцій, спричинений порушенням холінергічної передачі при деменції, спричиненій хворобою Альцгеймера або Паркінсона.

Показання до застосування ривастигміну

Симптоматичне лікування деменції легкого та середнього ступеня тяжкості, спричиненої хворобою Альцгеймера.

Симптоматичне лікування деменції легкого та середнього ступеня у пацієнтів з ідіопатичною хворобою Паркінсона.

Форма випуску

• 1 капсула містить ривастигміну гідротартрат 2,4 мг, що еквівалентно 1,5 мг ривастигміну, або ривастигміну гідротартрат 4,8 мг, що еквівалентно 3 мг ривастигміну;
• Допоміжні речовини: мікрокристалічна целюлоза, гіпромелоза, безводний колоїдний діоксид кремнію, стеарат магнію;
• Оболонка капсули: желатин, натрію лаурилсульфат, жовтий оксид заліза (Е 172), червоний оксид заліза (Е 172) (капсули 3 мг), діоксид титану (Е 171).

Лікарська форма. Тверді капсули.

Основні фізико-хімічні властивості:

• Тверді капсули 1,5 мг: тверді желатинові капсули з непрозорим корпусом та кришечкою жовтого кольору; вміст капсули – порошок майже білого до злегка жовтого кольору;
• Тверді капсули 3 мг: тверді желатинові капсули з непрозорим корпусом та кришечкою оранжевого кольору; вміст капсули – порошок майже білого або злегка жовтого кольору.

Фармакодинаміка

Ривастигмін – це інгібітор ацетил- та бутирилхолінестерази карбаматного типу; вважається, що він сприяє холінергічній передачі, уповільнюючи деградацію ацетилхоліну, що вивільняється з холінергічних нейронів з непорушеною функцією.

Ривастигмін взаємодіє з цільовими ферментами, утворюючи ковалентний комплекс, який тимчасово інактивує ферменти. У здорових молодих чоловіків пероральна доза 3 мг знижує активність ацетилхолінестерази (АХЕ) у спинномозковій рідині (СМР) приблизно на 40% протягом перших 1,5 годин. Активність ферменту повертається до вихідних значень приблизно через 9 годин після досягнення максимального інгібуючого ефекту. У пацієнтів з хворобою Альцгеймера пригнічення активності АХЕ ривастигміном у СМР було дозозалежним, аж до найвищої досліджуваної дози, 6 мг двічі на день. Пригнічення активності бутирилхолінестерази в СМР 14 пацієнтів з хворобою Альцгеймера, які отримували ривастигмін, було подібним до пригнічення активності АХЕ.

Фармакокінетика

Абсорбція: Ривастигмін швидко та повністю абсорбується. Максимальна концентрація (Cmax) у плазмі досягається приблизно через 1 годину. Внаслідок взаємодії препарату з цільовим ферментом можна очікувати приблизно в 1,5 раза вищої біодоступності, ніж при збільшенні дози. Абсолютна біодоступність після введення дози.

3 мг – приблизно 36% ± 13%. Прийом ривастигміну з їжею уповільнює абсорбцію (tmax) на 90 хвилин, знижує Cmax та збільшує AUC приблизно на 30%.

Розподіл: Зв'язування ривастигміну з білками становить близько 40%. Він легко проходить через гематоенцефалічний бар'єр; видимий об'єм розподілу становить 1,8-2,7 л/кг.

Метаболізм -- Ривастигмін швидко та екстенсивно перетворюється (період напіввиведення з плазми приблизно 1 година), головним чином шляхом гідролізу, на декарбамільований продукт, опосередкований холінестеразою. In vitro цей метаболіт незначно пригнічує ацетилхолінестеразу (< 10%).

На основі досліджень in vitro не очікується фармакокінетичної взаємодії з препаратами, що метаболізуються такими ізоферментами цитохрому: CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4/5, CYP2E1, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 або CYP2B6. На основі даних експериментів in vitro та досліджень на тваринах, основні ізоферменти цитохрому P450 мінімально беруть участь у метаболізмі ривастигміну. Загальний кліренс ривастигміну з плазми після внутрішньовенного введення в дозі 0,2 мг становив приблизно 130 л/год та зменшився до 70 л/год після внутрішньовенного введення дози 2,7 мг.

Виведення: Ривастигмін не виявляється в незміненому вигляді в сечі; основним шляхом виведення є ниркове виведення у формі метаболітів. Після введення l4C-ривастигміну ниркове виведення було швидким і майже повним (> 90%) протягом 24 годин.

Менше 1% введеної дози виводиться з калом. У пацієнтів з хворобою Альцгеймера не виявлено кумуляції ривастигміну або його декарбамільованого метаболіту.

Фармакокінетичний аналіз показав, що прийом нікотину збільшує пероральний кліренс ривастигміну на 23% у пацієнтів з хворобою Альцгеймера після застосування ривастигміну в капсулах у дозах до 12 мг/добу.

Літні люди -- Хоча біодоступність ривастигміну у літніх людей вища, ніж у молодих здорових добровольців, дослідження у пацієнтів з хворобою Альцгеймера віком від 50 до 92 років не показали зміни біодоступності з віком.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки Cmax ривастигміну була приблизно на 60% вищою, а AUC – більш ніж удвічі вищою, ніж у здорових осіб.

Пацієнти з порушенням функції нирок: у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок Cmax та AUC ривастигміну були більш ніж удвічі вищими, ніж у здорових осіб. Однак у пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок змін Cmax та AUC ривастигміну не виявлено.

Спосіб застосування та дози

Лікування має розпочинати та контролювати лікар, який має досвід діагностики та лікування деменції Альцгеймера або деменції, спричиненої хворобою Паркінсона. Діагноз слід ставити відповідно до чинних рекомендацій. Терапію ривастигміном слід розпочинати лише за наявності опікунів для регулярного контролю за споживанням їжі пацієнтом.

Ривастигмін приймають 2 рази на день, вранці та ввечері, під час їжі. Капсули слід ковтати цілими.

Початкова доза становить 1,5 мг 2 рази на день.

Титрування дози: початкова доза становить 1,5 мг двічі на день. Якщо ця доза добре переноситься, після щонайменше двох тижнів лікування її можна збільшити до 3 мг двічі на день. Подальше збільшення до 4,5 мг, а потім до 6 мг двічі на день має базуватися на добрій переносимості поточної дози та дозволяється не раніше ніж через два тижні лікування цією дозою.

Якщо у пацієнтів з деменцією, спричиненою хворобою Паркінсона, виникають побічні реакції (наприклад, нудота, блювання, біль у животі або зниження апетиту), втрата ваги або погіршення екстрапірамідних симптомів (наприклад, тремор), можна спробувати пропустити одну або кілька доз. Якщо побічні реакції не зникають, добову дозу слід тимчасово зменшити до попередньої добре переносимої дози або лікування слід призупинити.

Підтримуюча доза: ефективна доза становить 3-6 мг 2 рази на день.

Для досягнення максимального терапевтичного ефекту пацієнти повинні використовувати найвищу добре переносиму дозу. Рекомендована максимальна доза становить 6 мг 2 рази на день.

Підтримуючу терапію можна продовжувати доти, доки вона корисна для пацієнта. Отже, клінічну користь від ривастигміну слід регулярно переглядати, особливо у пацієнтів, які отримують дозу менше 3 мг двічі на день. Якщо тяжкість симптомів деменції не зменшилася після 3 місяців лікування, лікування слід припинити. Крім того, слід розглянути можливість припинення лікування, якщо ознаки терапевтичного ефекту більше не спостерігаються.

Індивідуальну реакцію на ривастигмін неможливо передбачити. Однак найкращий ефект лікування спостерігався у пацієнтів із хворобою Паркінсона з деменцією середнього ступеня тяжкості та у пацієнтів із хворобою Паркінсона із зоровими галюцинаціями.

Клінічних випробувань тривалістю більше 6 місяців для вивчення терапевтичного ефекту не проводилося.

Відновлення терапії.

Якщо лікування було перервано більше ніж на три дні, його слід відновити з дози 1,5 мг двічі на день. Потім дозу слід титрувати, як описано вище.

Порушення функції нирок та печінки.

Через посилення ефекту препарату при легкій та помірній нирковій та печінковій недостатності рекомендується точно коригувати дозу шляхом титрування відповідно до індивідуальної переносимості. Капсули Ривастигміну Оріон можна застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю за умови ретельного моніторингу.

Діти: Ривастигмін не показаний для застосування дітям.

Використання ривастигміну під час вагітності

У тварин ривастигмін та/або метаболіти проникають через плаценту. Клінічних даних щодо застосування ривастигміну під час вагітності немає. Під час пери- та постнатальних досліджень на тваринах було виявлено пролонгацію вагітності. Ривастигмін не слід застосовувати вагітним жінкам, окрім випадків крайньої необхідності.

Період годування груддю: Було виявлено, що ривастигмін екскретується в молоко тварин. Невідомо, чи екскретується ривастигмін у грудне молоко. Тому жінкам, які отримують ривастигмін, не слід годувати груддю.

Фертильність: Дослідження на тваринах не виявили негативного впливу на фертильність та розвиток ембріонів і плодів. Вплив ривастигміну на фертильність людини невідомий.

Протипоказання

Цей препарат протипоказаний пацієнтам з відомою гіперчутливістю до ривастигміну, інших похідних карбамату або будь-якої з допоміжних речовин препарату.

Контактний алергічний дерматит в анамнезі, що виник на тлі застосування препарату, що містить ривастигмін, у формі пластиру.

Побічна дія ривастигміну

Найпоширенішими побічними реакціями є шлунково-кишкові розлади, зокрема нудота (38%) та блювання (23%), особливо під час титрування дози. Клінічні дослідження показали, що жінки більш схильні до побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту та втрати ваги, ніж чоловіки.

Частота побічних реакцій класифікується таким чином: дуже часті (≥1/10); часті (≥1/100, <1/10); нечасті (≥1/1000, <1/100); рідкісні (від ≥1/10000 до <1/1000); дуже рідкісні (<1/10000); частота невідома (неможливо визначити з наявних даних).

У пацієнтів з деменцією, спричиненою хворобою Альцгеймера, під час лікування ривастигміном спостерігалися побічні реакції:

Інфекції та інфекції.

Дуже рідко: інфекції сечовивідних шляхів.

Психічні розлади.

Часто: збудження, сплутаність свідомості, нічні кошмари, тривога.

Нечасто: безсоння, депресія.

Дуже рідко: галюцинації.

Частота невідома: агресія, неспокій.

З боку нервової системи.

Дуже часто: запаморочення.

Часто: головний біль, сонливість, тремор.

Нечасто: синкопе.

Рідко: судоми.

Дуже рідко: екстрапірамідні симптоми (включаючи погіршення хвороби Паркінсона).

Серцево-судинна система.

Рідко: стенокардія.

Дуже рідко: аритмії (включаючи брадикардію, блокаду передсердно-шлуночкового вузла, фібриляцію передсердь та тахікардію), артеріальна гіпертензія.

Частота невідома: синдром слабкості синусового вузла.

Шлунково-кишковий тракт.

Дуже часто: нудота, блювання, діарея.

Часто: біль у животі та диспепсія.

Рідко: виразки шлунка та дванадцятипалої кишки.

Вкрай рідко: кровотеча зі шлунково-кишкового тракту, панкреатит.

Частота невідома: деякі випадки сильного блювання були пов'язані з розривом стравоходу.

Метаболічні та харчові розлади.

Дуже поширені: анорексія.

Часто: зниження апетиту.

Частота невідома: зневоднення.

Гепатобіліарна система.

Нечасто: підвищення печінкових показників.

Частота невідома: гепатит.

Шкіра та підшкірна клітковина.

Часто: підвищене потовиділення.

Рідко: висипання.

Частота невідома: свербіж, алергічний дерматит (дисемінований).

Загальні порушення.

Часто: підвищена стомлюваність, астенія, нездужання.

Нечасто: випадкове падіння.

Результати дослідження.

Часто: зниження маси тіла.

У пацієнтів з деменцією, спричиненою хворобою Паркінсона, під час лікування ривастигміном спостерігалися побічні реакції:

Психічні розлади.

Часто: безсоння, тривога, неспокій, галюцинації, депресія.

Частота невідома: агресія.

З боку нервової системи.

Дуже поширені: тремор.

Часті: запаморочення, сонливість, головний біль, погіршення хвороби Паркінсона, брадикінезія, дискінезія, гіпокінезія, феномен зубчастого колеса.

Нечасто: дистонія.

Серцево-судинна система.

Часто: брадикардія, артеріальна гіпертензія.

Нечасто: фібриляція передсердь, блокада передсердно-шлуночкового вузла, артеріальна гіпотензія.

Частота невідома: синдром слабкості синусового вузла.

Шлунково-кишковий тракт.

Дуже часто: нудота, блювання.

Часто: діарея, зниження апетиту, біль у животі та диспепсія, підвищене слиновиділення.

Гепатобіліарна система.

Частота невідома: гепатит.

Шкіра та підшкірна клітковина.

Часто: підвищене потовиділення.

Частота невідома: алергічний дерматит (дисемінований).

Кістково-м'язова система та сполучна тканина:

Часто: ригідність м’язів.

Метаболічні та харчові розлади.

Часто: анорексія, зневоднення.

Загальні порушення.

Дуже часто: випадкове падіння.

Часто: підвищена стомлюваність, астенія, порушення ходи, паркінсонічна хода.

Передозування

Симптоми: більшість випадків передозування не мали жодних клінічних ознак чи симптомів, і майже всі пацієнти продовжували лікування ривастигміном протягом 24 годин.

При отруєннях середнього ступеня повідомлялося про холінергічну токсичність з мускариновими симптомами, такими як міоз, припливи, розлади травлення, включаючи біль у животі, нудоту, блювоту та діарею, брадикардію, бронхоспазм та збільшення бронхіальної секреції, гіпергідроз, мимовільне сечовипускання та/або дефекацію, сльозотечу, гіпотензію та гіперсекрецію слини.

У більш важких випадках можуть розвинутися нікотинові ефекти, такі як м'язова слабкість, фасцикуляції, судоми та зупинка дихання з можливою смертю.

Крім того, у постмаркетинговий період спостерігалися випадки запаморочення, тремору, головного болю, сонливості, сплутаності свідомості, артеріальної гіпертензії, галюцинацій та нездужання.

Лікування: оскільки період напіввиведення ривастигміну з плазми крові становить приблизно 1 годину, а тривалість пригнічення ацетилхолінестерази – приблизно 9 годин, у випадках безсимптомного передозування не рекомендується приймати наступну дозу ривастигміну протягом 24 годин. У разі передозування з сильною нудотою та блюванням слід розглянути питання про застосування протиблювотних засобів. У разі інших побічних явищ слід застосовувати симптоматичну терапію.

У разі тяжкого передозування можна ввести атропін. Рекомендована початкова доза атропіну сульфату становить 0,03 мг/кг з подальшим збільшенням залежно від клінічних ознак. Застосування скополаміну як антидоту не рекомендується.

Взаємодія з іншими препаратами

Як інгібітор холінестерази, ривастигмін може посилювати дію міорелаксантів, таких як сукцинілхолін, під час анестезії. Рекомендується обережність при виборі анестетиків. За необхідності можна розглянути корекцію дози або тимчасове припинення лікування.

Через свої фармакодинамічні ефекти ривастигмін не слід застосовувати з іншими холіноміметиками; він також може взаємодіяти з антихолінергічними препаратами, такими як оксибутинін, толтеродин.

Повідомлялося про адитивні ефекти, що призводять до брадикардії (що може призвести до непритомності), при одночасному застосуванні різних бета-блокаторів (включаючи атенолол) та ривастигміну. Найбільший ризик пов'язаний з серцево-судинними бета-блокаторами, але також були повідомлення про пацієнтів, які застосовували інші бета-блокатори. Таким чином, слід бути обережним при поєднанні ривастигміну з бета-блокаторами, а також з іншими препаратами, що викликають брадикардію (наприклад, антиаритмічні засоби III класу, антагоністи кальцієвих каналів, глікозиди наперстянки, пілокарпін).

Оскільки брадикардія є фактором ризику розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), ривастигмін слід поєднувати з препаратами, які можуть призвести до пароксизмальної шлуночкової тахікардії (torsades de pointes), такими як антипсихотичні препарати, тобто деякі фенотіазини (хлорпромазин, левомепромазин), бензаміди (сульпірид, сультоприд, амісульприд, тіаприд, вераліприд), пімозид, галоперидол, дроперидол, цисаприд, циталопрам, дифенаміл, еритроміцин внутрішньовенно, галофантрин, мізоластин, метадон, пентамідин та моксифлоксацин слід застосовувати з обережністю, а за необхідності проводити клінічний моніторинг (ЕКГ).

Фармакокінетичних взаємодій між ривастигміном та дигоксином, варфарином, діазепамом або флуксетином під час досліджень на здорових добровольцях не виявлено. Ривастигмін не впливає на збільшення протромбінового часу під впливом варфарину. При одночасному застосуванні дигоксину та ривастигміну небажаного впливу на серцеву провідність не виявлено.

Метаболічні взаємодії малоймовірні, хоча ривастигмін може пригнічувати метаболізм інших препаратів, опосередкований бутирилхолінестеразою.

Умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25°C у недоступному для дітей місці.

Особливі вказівки

Частота та тяжкість побічних реакцій зазвичай зростають зі збільшенням дози. Якщо лікування переривається більше ніж на кілька днів, його слід відновити в дозі 1,5 мг двічі на день, щоб зменшити ймовірність побічних реакцій (наприклад, блювання).

У процесі післяреєстраційного застосування препарату були отримані дані про розвиток алергічного дерматиту (дисемінованого) у деяких пацієнтів при застосуванні ривастигміну незалежно від шляху введення (пероральний, трансдермальний). У цих випадках застосування препарату слід припинити.

Пацієнтів та осіб, які за ними доглядають, слід належним чином поінформувати про можливість розвитку відповідних реакцій.

Титрування дози: побічні реакції (наприклад, артеріальна гіпертензія та галюцинації у пацієнтів з деменцією, спричиненою хворобою Альцгеймера, та погіршення екстрапірамідних симптомів, особливо тремору, у пацієнтів з деменцією, спричиненою хворобою Паркінсона) спостерігалися невдовзі після збільшення дози. Вони можуть зменшитися після зниження дози. В інших випадках препарат припиняли.

Шлунково-кишкові розлади, такі як нудота та блювання, спостерігалися особливо на початку лікування та при збільшенні дози. Побічні реакції частіше зустрічаються у жінок.

Пацієнтам, у яких розвиваються ознаки зневоднення внаслідок тривалої діареї або блювання, рекомендується внутрішньовенне введення рідини та зменшення дози або припинення лікування ривастигміном через можливий ризик серйозних ускладнень.

При хворобі Альцгеймера може спостерігатися зниження маси тіла, пов'язане із застосуванням інгібіторів холінестерази, включаючи ривастигмін. Під час терапії слід контролювати вагу пацієнта.

У разі сильного блювання, пов’язаного з лікуванням ривастигміном, рекомендується відповідне коригування дози. Деякі випадки сильного блювання були пов’язані з розривом стравоходу. Зокрема, такі явища спостерігалися після підвищення дози або застосування високих доз ривастигміну.

Ривастигмін може призвести до брадикардії, яка є фактором ризику розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует», головним чином у пацієнтів з певними факторами ризику. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з підвищеним ризиком розвитку пароксизмальної шлуночкової тахікардії типу «пірует» (torsades de pointes), наприклад, пацієнтам з некомпенсованою серцевою недостатністю, пацієнтам, які нещодавно перенесли інфаркт міокарда, пацієнтам з брадиаритмією, схильністю до гіпокаліємії або гіпомагніємії, або при одночасному застосуванні з препаратами, що індукують інтервал QT, та/або з пароксизмальною шлуночковою тахікардією (torsades de pointes).

Як і при застосуванні інших холіноміметиків, слід бути обережним при призначенні ривастигміну пацієнтам із синдромом слабкості синусового вузла або порушеннями провідності (блокада синусового вузла, блокада передсердно-шлуночкового вузла).

Як і інші холінергічні речовини, ривастигмін може посилювати секрецію шлункового соку. Слід бути обережним при призначенні препарату пацієнтам з активною виразкою шлунка або дванадцятипалої кишки або схильністю до цих станів.

Інгібітори холінестерази слід застосовувати з обережністю пацієнтам з астмою або обструктивним захворюванням легень в анамнезі.

Холіноміметики можуть спричиняти або посилювати обструкцію сечовивідних шляхів та судоми. Слід бути обережним при лікуванні пацієнтів, схильних до цих патологій.

Можливість застосування ривастигміну у пацієнтів з тяжкою деменцією, спричиненою хворобою Альцгеймера або Паркінсона, іншими типами деменції або іншими типами порушення пам'яті (наприклад, вікове зниження когнітивних функцій) не досліджувалася.

Як і інші холіноміметики, ривастигмін може посилювати або спричиняти екстрапірамідні симптоми. У пацієнтів з деменцією, спричиненою хворобою Паркінсона, спостерігалися випадки погіршення стану (включаючи брадикінезію, дискінезію, порушення ходи) та збільшення частоти тремору. У деяких випадках терапію ривастигміном довелося припинити через ці явища (а саме, рівень відміни препарату через тремор становив 1,7% у групі ривастигміну та 0% у групі плацебо). Рекомендується клінічний моніторинг цих явищ.

Пацієнти з порушенням функції печінки та нирок

У пацієнтів з клінічно значущим порушенням функції печінки та нирок може спостерігатися частіший розвиток побічних реакцій. Рекомендується ретельно титрувати дозу ривастигміну відповідно до індивідуальної переносимості у цієї категорії пацієнтів. Застосування ривастигміну у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки не вивчалося.

Пацієнти з масою тіла менше 50 кг

Пацієнти з масою тіла менше 50 кг більш схильні до розвитку побічних реакцій, тому існує висока ймовірність припинення лікування препаратом у таких пацієнтів.

Здатність впливати на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Хвороба Альцгеймера може призвести до поступового погіршення здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Крім того, ривастигмін може викликати запаморочення та сонливість, особливо на початку лікування та при збільшенні дози. В результаті ривастигмін має незначний або помірний вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами. Тому здатність пацієнтів з деменцією, які отримують ривастигмін, керувати транспортними засобами або працювати зі складними механізмами повинна періодично оцінюватися лікарем.

Термін придатності

5 років.