Сингуляр

Згідно з клінічними дослідженнями, Сингуляр пригнічує бронхоспазм після інгаляції в дозі 5 мг. Монтелукаст при пероральному застосуванні є активною сполукою, яка зв'язується з CysLT1-рецепторами з високою селективністю та спорідненістю.

Показання до застосування Сінгуляра

Як додаткове лікування бронхіальної астми у пацієнтів з персистуючою легкою та середньої тяжкості астмою, недостатньо контрольованою інгаляційними кортикостероїдами, а також у разі недостатнього клінічного контролю астми за допомогою короткодіючих агоністів β-адренорецепторів, що застосовуються за необхідності. У пацієнтів з астмою, які приймають Сингуляр, цей лікарський засіб також полегшує симптоми сезонного алергічного риніту.

Профілактика астми, домінуючим компонентом якої є бронхоспазм, викликаний фізичним навантаженням.

Полегшення симптомів сезонного та цілорічного алергічного риніту. Ризики нейропсихіатричних симптомів у пацієнтів з алергічним ринітом можуть переважати користь від препарату Сингуляр, тому Сингуляр слід використовувати як резервний препарат у пацієнтів з недостатньою відповіддю або непереносимістю альтернативної терапії.

Форма випуску

1 таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить монтелукасту натрію 10,4 мг (еквівалентно монтелукасту 10 мг);

• Допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, мікрокристалічна целюлоза, лактози моногідрат, кроскармелоза натрію, магнію стеарат;
• Оболонка таблетки: гідроксипропілцелюлоза, метилгідроксипропілцелюлоза, діоксид титану (Е 171), червоний оксид заліза (Е 172), жовтий оксид заліза (Е 172), карнаубський віск.

Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основні фізико-хімічні властивості: бежеві, квадратні таблетки із заокругленими краями, вкриті плівковою оболонкою, з втиснутим написом SINGULAIR з одного боку та MSD 117 з іншого.

Фармакодинаміка

Цистеїнілові лейкотрієни (LTC4, LTD4, LTE4) – це потужні ейкозаноїди запалення, що секретуються різними клітинами, включаючи тучні клітини та еозинофіли. Ці важливі проастматичні медіатори зв'язуються з рецепторами цистеїніллейкотрієну (CysLT). Рецептор CysLT 1 типу (CysLT1) знаходиться в дихальних шляхах людини (включаючи клітини гладких м'язів дихальних шляхів та макрофаги в дихальних шляхах), а також в інших прозапальних клітинах (включаючи еозинофіли та деякі мієлоїдні стовбурові клітини). Наявність рецепторів CysLT корелює з патофізіологією астми та алергічного риніту. При астмі лейкотрієноопосередковані ефекти включають бронхоконстрикцію, секрецію слизу, проникність судин та еозинофілію. При алергічному риніті білок CysLT секретується зі слизової оболонки носа після впливу алергену при розвитку як ранніх, так і пізніх реакцій, і це супроводжується симптомами алергічного риніту. Згідно з дослідженнями, інтраназальне введення CysLT призводило до підвищення опору носових дихальних шляхів та посилення симптомів закладеності носа.

Монтелукаст при пероральному застосуванні є активною сполукою, яка зв'язується з CysLT1-рецепторами з високою селективністю та спорідненістю. Згідно з клінічними дослідженнями, монтелукаст пригнічує бронхоспазм після інгаляції LTD4 у дозі 5 мг. Бронходилатація спостерігалася протягом 2 годин після перорального застосування; цей ефект був адитивним до бронходилатації, індукованої β-агоністами. Лікування монтелукастом пригнічувало як ранню, так і пізню фази бронхоконстрикції, індукованої антигенною стимуляцією. Монтелукаст порівняно з плацебо знижував кількість еозинофілів у периферичній крові у дорослих пацієнтів та дітей. В окремому дослідженні прийом монтелукасту значно знижував кількість еозинофілів у дихальних шляхах (виміряних у мокротинні) та периферичній крові, а також покращував клінічний контроль астми.

У дослідженнях за участю дорослих монтелукаст у дозі 10 мг один раз на день порівняно з плацебо продемонстрував значне покращення ранкової пікової швидкості видиху (ПШВ1) (зміна від початкового рівня на 10,4% та 2,7% відповідно), ранкової пікової швидкості видиху (ПШВ) (зміна від початкового рівня на 24,5 л/хв та 3,3 л/хв відповідно) та значне зниження загального використання β-агоністів (зміна від початкового рівня -26,1% та -4,6% відповідно). Покращення показників денних та нічних симптомів астми, про які повідомляли пацієнти, було значно кращим, ніж у групі плацебо.

Дослідження за участю дорослих продемонстрували здатність монтелукасту доповнювати клінічний ефект інгаляційних кортикостероїдів (зміна (у %) початкової частоти для інгаляційного беклометазону плюс монтелукаст порівняно з беклометазоном відповідно для ПЕВ1: 5,43 % та 1,04 %; використання β-агоністів: -8,70 % та 2,64 %). Порівняно з інгаляційним беклометазоном (200 мкг двічі на день, спейсер), монтелукаст продемонстрував швидшу початкову відповідь, хоча беклометазон призвів до більш вираженого середнього терапевтичного ефекту протягом 12-тижневого дослідження (% зміни початкової частоти для ОФВ1: 7,49 % та 13,3 %; використання β-агоніста: -28,28 % та -43,89 %). Однак, порівняно з беклометазоном, більше пацієнтів, які отримували монтелукаст, досягли подібної клінічної відповіді (тобто 50% пацієнтів, які отримували беклометазон, досягли покращення EFV1 приблизно на 11% або більше від початкового рівня, тоді як 42% пацієнтів, які отримували монтелукаст, досягли такої ж відповіді).

Було проведено клінічне випробування для оцінки монтелукасту як засобу для симптоматичного лікування сезонного алергічного риніту у пацієнтів старше 15 років з астмою та супутнім сезонним алергічним ринітом. У цьому дослідженні було продемонстровано, що таблетки монтелукасту при застосуванні в дозі 10 мг один раз на день порівняно з плацебо демонструють статистично значуще покращення середньодобового балу симптомів риніту. Середньодобовий бал симптомів риніту – це середнє значення назальних симптомів, оцінених протягом дня (середня закладеність носа, ринорея, чхання, свербіж у носі) та вночі (середня закладеність носа при пробудженні, труднощі із засинанням та частота нічних пробуджень). Порівняно з плацебо, були отримані значно кращі результати в загальній оцінці лікування алергічного риніту пацієнтами та лікарями. Оцінка ефективності цього лікування при астмі не була основною метою цього дослідження.

У 8-тижневому дослідженні за участю дітей віком від 6 до 14 років монтелукаст у дозі 5 мг один раз на день порівняно з плацебо значно покращив функцію дихання (зміна відносно вихідного рівня SPF1: 8,71% проти 4,16%, зміна ранкового PSV: 27,9 л/хв проти 17,8 л/хв) та зменшив частоту застосування β-агоністів за потреби (зміна відносно вихідного рівня -11,7% проти +8,2%).

Значне зниження бронхоспазму, пов'язаного з фізичним навантаженням (ЕАФ), було продемонстровано протягом 12-тижневого дослідження у дорослих (максимальне зниження EFV1 22,33% для монтелукасту проти 32,40% для плацебо, час до відновлення в межах 5% від початкового EFV1 44,22 хв (порівняно з 60,64 хв). Цей ефект спостерігався протягом 12-тижневого періоду дослідження. Зниження BFN також було продемонстровано під час короткого дослідження за участю дітей віком від 6 до 14 років (максимальне зниження OFV1 18,27% проти 26,11%; час до відновлення в межах 5% від початкового OFV1 17,76 хв проти 27,98 хв). Ефект в обох дослідженнях був продемонстрований в кінці інтервалу при застосуванні один раз на день.

У пацієнтів, чутливих до аспірину, які отримують поточну терапію інгаляційними та/або пероральними кортикостероїдами, лікування монтелукастом порівняно з плацебо призвело до значного покращення контролю астми (зміна початкового ПШВ1 становить 8,55% проти -1,74%, а зміна зменшення загального використання β-агоністів - 27,78% проти 2,09%).

Фармакокінетика

Монтелукаст швидко всмоктується після перорального застосування. Після прийому 10 мг таблеток, вкритих плівковою оболонкою, дорослими натщесерце середня максимальна концентрація (Cmax) у плазмі досягалася через 3 години (Tmax). Середня біодоступність при пероральному застосуванні становить 64%. Прийом звичайної їжі не впливав на біодоступність та Cmax при пероральному застосуванні. Безпека та ефективність були підтверджені в клінічних дослідженнях з 10 мг таблетками, вкритими плівковою оболонкою, незалежно від часу прийому їжі.

Для жувальних таблеток по 5 мг Cmax у дорослих досягалася через 2 години після прийому натщесерце. Середня біодоступність після перорального застосування становить 73% і знижується до 63% при прийомі під час стандартної їжі.

Розповсюдження

Більше 99% монтелукасту зв'язується з білками плазми. Об'єм розподілу монтелукасту у стаціонарній фазі в середньому становить від 8 до 11 літрів. У дослідженнях на щурах з використанням радіоактивно міченого монтелукасту проходження через гематоенцефалічний бар'єр було мінімальним. Крім того, концентрації радіоізотопно міченого матеріалу у всіх інших тканинах через 24 години після введення дози також були мінімальними.

Метаболізм

Монтелукаст активно метаболізується. У дослідженнях з терапевтичними дозами стаціонарні концентрації метаболітів монтелукасту в плазмі крові у дорослих та немовлят не визначалися.

Цитохром P450 2C8 є основним ферментом у метаболізмі монтелукасту. Крім того, цитохроми CYP 3A4 та 2C9 відіграють незначну роль у метаболізмі монтелукасту, хоча ітраконазол (інгібітор CYP WA4) не змінював фармакокінетичні параметри монтелукасту у здорових добровольців, які отримували 10 мг монтелукасту. Згідно з результатами досліджень in vitro з використанням мікросом печінки людини, терапевтичні концентрації монтелукасту у плазмі не інгібують цитохроми P450 2C9, 1A2, 2A6, 2C19 та 2D6. Участь метаболітів у терапевтичній дії монтелукасту мінімальна.

Виведення коштів

Плазмовий кліренс монтелукасту у здорових дорослих добровольців становить у середньому 45 мл/хв. Після перорального застосування ізотопно міченого монтелукасту 86% виводиться з калом протягом 5 днів і менше 0,2% – з сечею. Разом з пероральною біодоступністю монтелукасту це вказує на те, що монтелукаст та його метаболіти майже повністю виводяться з жовчю.

Фармакокінетика у різних групах пацієнтів

Для пацієнтів з легким та помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Дослідження за участю пацієнтів з порушенням функції нирок не проводилися. Оскільки монтелукаст та його метаболіти виводяться з жовчю, корекція дози у пацієнтів з порушенням функції нирок не вважається необхідною. Дані щодо фармакокінетики монтелукасту у пацієнтів з тяжким порушенням функції печінки (більше 9 балів за шкалою Чайлда-П'ю) відсутні.

При прийомі високих доз монтелукасту (у 20 та 60 разів перевищуючи дозу, рекомендовану для дорослих) спостерігалося зниження концентрації теофіліну у плазмі. Цей ефект не спостерігається при прийомі рекомендованої дози 10 мг один раз на день.

Спосіб застосування та дози

Доза для пацієнтів (віком 15 років і старше) з астмою або з астмою та супутнім сезонним алергічним ринітом становить 10 мг (1 таблетка) на добу, ввечері. Для полегшення симптомів алергічного риніту час прийому коригується індивідуально.

Загальні рекомендації. Терапевтичний ефект лікарського засобу Сингуляр на параметри контролю астми настає протягом 1 дня. Лікарський засіб можна застосовувати незалежно від прийому їжі. Пацієнтам слід рекомендувати продовжувати прийом препарату Сингуляр навіть за умови досягнення контролю астми, а також у періоди загострення астми. Сингуляр не слід застосовувати одночасно з лікарськими засобами, що містять активну речовину монтелукаст.

Для пацієнтів літнього віку, з порушенням функції нирок або печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня корекція дози не потрібна. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні. Дозування для чоловіків та жінок однакове.

Застосування препарату Сингуляр залежно від інших методів лікування астми.

Препарат Сингуляр можна додати до існуючого режиму лікування астми.

Інгаляційні кортикостероїди: Сингал-улер можна використовувати як додаткову терапію пацієнтам, у яких інгаляційні кортикостероїди разом з короткодіючими β-агоністами, що застосовуються за потреби, не забезпечують задовільного клінічного контролю захворювання.

Лікарський засіб «Сингуляр» не повинен кардинально замінювати інгаляційні кортикостероїди (див. розділ «Особливості застосування»).

Діти: Застосовувати дітям віком від 15 років. Дітям віком до 15 років слід застосовувати лікарський засіб у формі жувальних таблеток.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів лікарського засобу. Діти віком до 15 років (для дози 10 мг).

Побічна дія Сінгуляра

Монтелукаст оцінювався в клінічних випробуваннях:

• 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою – приблизно у 4000 пацієнтів з астмою віком від 15 років;
• 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, – приблизно у 400 пацієнтів з астмою та сезонним алергічним ринітом віком від 15 років;
• Жувальні таблетки 5 мг – приблизно у 1750 пацієнтів з астмою віком від 6 до 14 років.

У клінічних дослідженнях про наступні побічні реакції часто повідомлялося (від ≥ 1/100 до < 1/10) у пацієнтів, які отримували монтелукаст, та з вищою частотою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо.

Таблиця 1

Класи систем органів	Дорослі пацієнти та Діти від 15 років (два 12-тижневі дослідження; n=795)
Нервова система	Головний біль
Розлади шлунково-кишкового тракту (ШКТ)	Біль у животі

Під час клінічних випробувань профіль безпеки не змінювався при тривалому лікуванні невеликої кількості дорослих пацієнтів протягом 2 років та дітей віком від 6 до 14 років протягом 12 місяців.

Післяреєстраційний період

Побічні реакції, про які повідомлялося у постмаркетинговий період, перелічені відповідно до класів систем органів та з використанням специфічних термінів у Таблиці 2. Частота встановлена відповідно до даних відповідних клінічних досліджень.

Таблиця 2

Клас систем органів	Побічні реакції	Частота*
Інфекції та зараження	Інфекції верхніх дихальних шляхів †	Дуже часто
Розлади кровоносної та лімфатичної системи	Схильність до посилення кровотечі.	Нечасто
	Тромбоцитопенія	Дуже рідко
Імунна система	Реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію	Нечасто
	Еозинофільна інфільтрація печінки	Дуже рідко
З психічного боку	Розлади сну, включаючи нічні кошмари, безсоння, сомнамбулізм, тривога, збудження, включаючи агресивну поведінку або ворожість, депресія, психомоторна гіперактивність (включаючи дратівливість, неспокій, тремор §)	Нечасто
	Синдром дефіциту уваги, порушення пам'яті, тики.	Нечасто
	Галюцинації, дезорієнтація, суїцидальні думки та поведінка (суїцидальність), обсесивно-компульсивний розлад, дисфемія	Дуже рідко
Нервова система	Запаморочення, сонливість, парестезія/гіпестезія, судоми	Нечасто
З боку серця	Серцебиття	Нечасто
Дихальна система, органи грудної клітки та середостіння.	Носова кровотеча	Нечасто
	Синдром Чурґа-Стросса (див. розділ «Спосіб застосування»), легенева еозинофілія	Дуже рідко
Шлунково-кишкові розлади	Діарея ‡, нудота ‡, блювання ‡	Часто
	Сухість у роті, диспепсія.	Нечасто
Гепатобіліарна система	Підвищення рівня сироваткових трансаміназ (АЛТ, АСТ)	Часто
	Гепатит (включаючи холестатичне, гепатоцелюлярне та змішане захворювання печінки)	Дуже рідко
Шкіра та підшкірні тканини	Висип ‡	Часто
	Гематома, кропив'янка, свербіж.	Нечасто
	Ангіодемія	Нечасто
	Вузлова еритема, багатоформна еритема	Дуже рідко
Розлади опорно-рухового апарату та сполучної тканини	Артралгія, міалгія, включаючи м'язові судоми	Нечасто
Розлади нирок та сечовивідних шляхів	Енурез у дітей	Нечасто
Загальні розлади та побічні реакції, спричинені прийомом препарату	Пірексія ‡	Часто
	Астенія/втома, нездужання, набряки	Нечасто
*Частота визначається відповідно до частоти повідомлень у базі даних клінічних випробувань: дуже часті (≥ 1/10), часті (≥ 1/100 до < 1/10), нечасті (≥ 1/1000 до < 1/100), рідкісні (≥ 1/10000 до < 1/1000), дуже рідкісні (< 1/10000). † Про цю побічну реакцію повідомлялося з частотою «дуже часто» у пацієнтів, які застосовували монтелукаст, та у пацієнтів, які отримували плацебо під час клінічних випробувань. ‡ Про цю побічну реакцію повідомлялося з частотою «часто» у пацієнтів, які застосовували монтелукаст, а також у пацієнтів, які отримували плацебо під час клінічних випробувань. § Рідко.

Передозування

Спеціальної інформації щодо лікування передозування препаратом Сингуляр немає. У дослідженнях хронічної астми монтелукаст застосовували дорослим пацієнтам у дозах до 200 мг/добу протягом 22 тижнів, а в короткострокових дослідженнях – до 900 мг/добу протягом приблизно одного тижня, без клінічно значущих побічних реакцій.

Випадки гострого передозування препаратом Сингуляр були зареєстровані у постмаркетингових та клінічних дослідженнях. Вони включали застосування препарату дорослим та дітям у дозах, що перевищували 1000 мг (приблизно 61 мг/кг у 42-місячної дитини). Отримані клінічні та лабораторні дані узгоджувалися з профілем безпеки у пацієнтів та дітей. У більшості випадків передозування про побічні реакції не повідомлялося. Найчастіші побічні реакції, що спостерігалися, відповідали профілю безпеки лікарського засобу Сингуляр та включали: біль у животі, сонливість, спрагу, головний біль, блювання та психомоторну гіперактивність.

Невідомо, чи виводиться монтелукаст шляхом перитонеального діалізу чи гемодіалізу.

Взаємодія з іншими препаратами

Сингуляр можна застосовувати разом з іншими лікарськими засобами, що зазвичай використовуються для профілактики або тривалого лікування астми. У дослідженні лікарської взаємодії рекомендована клінічна доза монтелукасту не мала суттєвого клінічного впливу на фармакокінетику таких лікарських засобів: теофілін, преднізон, преднізолон, пероральні контрацептиви (етинілестрадіол/норетиндрон 35/1), терфенадин, дигоксин та варфарин.

У пацієнтів, які одночасно приймали фенобарбітал, площа під кривою «концентрація-час» (AUC) для монтелукасту зменшувалася приблизно на 40%. Оскільки монтелукаст метаболізується CYP ZA4, 2C8 та 2C9, слід бути обережним, особливо дітям, якщо монтелукаст призначають одночасно з індукторами CYP ZA4, 2C8 та 2C9, наприклад, фенітоїном, фенобарбіталом та рифампіцином.

Дослідження in vitro показали, що монтелукаст є сильним інгібітором CYP 2C8. Однак дані клінічного дослідження взаємодії лікарських засобів за участю монтелукасту та розиглітазону (маркерного субстрату; метаболізується CYP 2C8) показали, що монтелукаст не є інгібітором CYP 2C8 in vivo. Таким чином, монтелукаст суттєво не впливає на метаболізм препаратів, що метаболізуються цим ферментом (наприклад, паклітакселу, розиглітазону та репаглініду).

У дослідженнях in vitro було виявлено, що монтелукаст є субстратом CYP 2C8 та меншою мірою 2C9 та 3A4. У клінічному дослідженні взаємодії лікарських засобів за участю монтелукасту та гемфіброзилу (інгібітора CYP 2C8 та 2C9) гемфіброзил збільшив системну експозицію монтелукасту у 4,4 раза. При одночасному застосуванні з гемфіброзилом або іншими інгібіторами CYP 2C8 корекція дози монтелукасту не потрібна, але лікар повинен враховувати підвищений ризик побічних реакцій.

Згідно з результатами досліджень in vitro, клінічно важливих взаємодій з менш потужними інгібіторами CYP 2C8 (наприклад, триметопримом) не очікується. Супутнє застосування монтелукасту з ітраконазолом, сильним інгібітором CYP 3A4, не призвело до значного збільшення системної експозиції монтелукасту.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці за температури не вище 30°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Особливі вказівки

Пацієнтів слід попередити, що препарат Сингуляр для перорального застосування ніколи не використовується для лікування гострих нападів астми, і що їм завжди слід мати при собі відповідні ліки для невідкладної допомоги. При гострому нападі слід використовувати інгаляційні β-агоністи короткої дії. Пацієнтам слід якомога швидше звернутися до лікаря, якщо їм потрібна більша доза β-агоніста короткої дії, ніж зазвичай.

Терапію інгаляційними або пероральними кортикостероїдами не слід різко замінювати монтелукастом.

Немає доказів того, що дозу пероральних кортикостероїдів можна зменшити при одночасному застосуванні монтелукасту.

У пацієнтів різного віку, які приймали монтелукаст, повідомлялося про нейропсихіатричні реакції, такі як зміни в поведінці, депресія та суїцидальні думки (див. розділ «Побічні реакції»). Прояви можуть бути серйозними та можуть зберігатися, якщо лікування не припинити. Тому застосування монтелукасту слід припинити, якщо виникають нейропсихіатричні симптоми. Пацієнти та/або особи, які за ними доглядають, повинні бути уважними до нейропсихіатричних реакцій та повідомляти свого лікаря про виникнення змін у поведінці.

В окремих випадках у пацієнтів, які отримують протиастматичні засоби, включаючи монтелукаст, може спостерігатися системна еозинофілія, іноді разом із клінічними проявами васкуліту, так званий синдром Чарга-Стросса, що лікується системною кортикостероїдною терапією. Такі випадки зазвичай (але не завжди) пов'язані зі зменшенням дози або відміною кортикостероїдного засобу. Можливість того, що антагоністи лейкотрієнових рецепторів можуть бути пов'язані з виникненням синдрому Чарга-Стросса, не може бути спростована або підтверджена. Клініцисти повинні пам'ятати про можливість виникнення у пацієнтів еозинофілії, васкулітичного висипу, погіршення легеневих симптомів, серцевих ускладнень та/або нейропатії. Пацієнтів, у яких розвиваються такі симптоми, слід повторно обстежити, а режим їх лікування переглянути.

Лікування монтелукастом запобігає вживанню аспірину або інших нестероїдних протизапальних препаратів пацієнтами з аспіринозалежною астмою.

Пацієнтам із рідкісними спадковими захворюваннями, такими як непереносимість галактози, дефіцит лактази Лаппа або мальабсорбція глюкози-галактози, не слід використовувати цей препарат.

Препарат містить менше 1 ммоль (23 мг) натрію на таблетку, що означає, що він практично не містить натрію.

Застосування під час вагітності або лактації.

Вагітність. Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу на вагітність або ембріональний/плодовий розвиток.

Наявні дані опублікованих проспективних та ретроспективних когортних досліджень застосування монтелукасту у вагітних жінок, що оцінювали наявність значних вроджених вад розвитку у дітей, не встановили ризику, пов'язаного із застосуванням препарату. Наявні дослідження мають методологічні обмеження, включаючи невеликі розміри вибірки, в деяких випадках ретроспективний збір даних та несумісні групи порівняння.

Сингуляр слід використовувати під час вагітності лише за наявності явної потреби.

Грудне вигодовування. Дослідження на щурах показали, що монтелукаст проникає в молоко. Невідомо, чи виводиться монтелукаст з грудним молоком у жінок.

Сингуляр можна використовувати під час грудного вигодовування лише у випадку безумовної необхідності.

Здатність впливати на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Не очікується, що монтелукаст впливатиме на здатність пацієнта керувати транспортними засобами або іншими механізмами. Однак дуже рідко повідомлялося про сонливість або запаморочення.

Термін придатності

3 роки.

Не використовуйте лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.