Синдром Чорногубова-Елерса-Данлоса (гіпереластична шкіра): причини, симптоми, діагностика, лікування

Синдром Черногубова-Елерса-Данлоса (син. гіпереластична шкіра) – гетерогенна група спадкових захворювань сполучної тканини, що характеризуються низкою спільних клінічних ознак та подібними морфологічними змінами. Основними клінічними проявами є надмірна пластичність шкіри, підвищена рухливість суглобів, часті підвивихи, підвищена вразливість шкіри, ламкість судин з розвитком крововиливів, гематом при найменшій травмі.

Цей синдром включає 10 типів захворювання, що відрізняються успадкуванням, генетичним дефектом та клінічною картиною: I – класичний тяжкий; II – легкий; III – доброякісний гіпермобільний; IV – екхімотичний (генний локус 2q31); V – Х-зчеплений рецесивний; VI очний (генний локус 1p36.3-p36.2); VII – вроджений множинний артрохалаз – генний локус 7q22.10; VIII – з пародонтозом; IX – виключений з класифікації синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса, позначений як Х-зчеплений варіант в'ялої шкіри; X – дисфібронектинемічний; XI – сімейна нестабільність суглобів. При деяких формах захворювання підозрюється або виявляється первинний біохімічний дефект: при I типі – знижена активність фібробластів, підвищений синтез ними протеогліканів, можлива відсутність ферментів, що контролюють нормальний синтез колагену; при IV типі – недостатнє вироблення колагену III типу; при VI типі – дефіцит лізилгідроксилази; при VII типі – патологічна зміна перетворення проколагену I типу на колаген; при IX типі – дефіцит лізилгідроксилази внаслідок порушення метаболізму міді; при X типі – патологічна функція фібронектину плазми. Можливе порушення співвідношення гіалуронова кислота/протеоглікан зі значним збільшенням вмісту гіалуронової кислоти. Підвищена кровоточивість пояснюється змінами колагену судинної системи та порушенням функціонального стану тромбоцитів.

Патоморфологія. Гістологічна картина всіх типів синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса подібна. Основною гістологічною ознакою є витончення дерми. При цьому колагенові волокна виглядають нормально та не втрачають своїх тинкторіальних властивостей. Кількість еластичних волокон відносно збільшена. Іноді збільшується кількість судин, а їхні просвіти розширені, навколо них скупчення фібробластів та гістіоцитів.

Синдром I типу – класичний тяжкий – є найпоширенішим, становить до 43% усіх випадків. Усі вищезгадані ознаки захворювання добре виражені, але особливо гіпереластичність шкіри. Розтяжність шкіри підвищена на 100-150% порівняно з нормою. Тип успадкування – аутосомно-домінантний, хоча описані й випадки рецесивного успадкування. Генералізована підвищена рухливість суглобів, часто розвиваються деформації опорно-рухового апарату, характерні рубці на місці травми, особливо помітні на лобі, ліктях, колінах та щиколотках. Відзначається виражена вразливість шкіри зі схильністю до кровотеч, погане загоєння ран. Зустрічаються підшкірні пухлиноподібні елементи, переважно в області гомілки, молюскоподібні псевдопухлини та варикозне розширення вен. У вагітних жінок з цим захворюванням поширені передчасні пологи в результаті розриву плодових оболонок.

Патоморфологія. Виражене стоншення дерми (приблизно вдвічі). Розміри пучків колагенових волокон нерівномірні, їх орієнтація порушена через пухке розташування волокон у пучках, їх заломлення у прохідному світлі знижено. Скануюча електронна мікроскопія виявила порушення їх орієнтації, войлокоподібне переплетення, втрату компактності структури, потовщення. Трансмісійна мікроскопія виявила збільшення середнього діаметра колагенових волокон, нерівномірність розмірів та форми фібрил на поперечних зрізах, наявність окремих гігантських фібрил, іноді розщеплених на окремі мікрофібрили. Волокна часто скручені вздовж осі, але нормальна періодичність зберігається. Дистрофічні зміни фібробластів відзначаються у вигляді зменшення їх розмірів, кількості цитоплазматичних виростів, слабкого розвитку ендоплазматичного ретикулуму та вакуолізації цитоплазми. Такі зміни колагенових волокон зумовлюють надмірну розтяжність шкіри. Вважається, що порушення структури фібрил відбувається на стадії їх агрегації та утворення зшивок, що може бути пов'язано як з порушенням ферментативної регуляції синтезу фібрину, так і зі змінами складу компонентів основної речовини дерми, що модулюють синтез.

Синдром II типу – так званий легкий тип, характеризується тими ж ознаками, що й важкий тип, але значно менш виражений. Розтяжність шкіри збільшена лише на 30% порівняно з нормою. Підвищену рухливість можна відзначити лише в суглобах кистей і стоп, рубцеве утворення та схильність до кровотеч виражені слабо.

Патоморфологія. Товщина дерми близька до норми. Скануюча електронна мікроскопія виявила зменшення товщини колагенових волокон, а просвічуюча мікроскопія – наявність значної кількості колагенових волокон з обірваними кінцями, хоча їхня структура виглядає нормальною, виявляються поодинокі фібрили великого діаметра.

Синдром III типу – доброякісна гіпермобільність, також успадковується аутосомно-домінантно. Основною клінічною ознакою є підвищена рухливість суглобів, яка має генералізований характер («людина-змія»), через що часті ортопедичні ускладнення та деформації скелета. Гіпереластичність шкіри виражена слабо, рубцеве утворення, а також підвищена крихкість судин виражені мінімально.

Патоморфологія. Гістологічна картина шкіри близька до нормальної, електронна мікроскопія виявила зміни, подібні до таких при I та II типах синдрому, але виражені меншою мірою – гігантські колагенові волокна відсутні, а фібрилярні зміни виявляються рідко.

Наведені дані свідчать про подібність клінічних та морфологічних параметрів перших трьох типів синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса, що дозволяє погодитися з думкою про їх спільну природу.

Синдром IV типу є екхімотичним, найрідкіснішим і найважчим. Встановлено, що цей тип генетично неоднорідний, описані як домінантно, так і рецесивно успадковувані варіанти. Шкірні прояви подібні у всіх варіантах. Гіпереластичність шкіри може бути мінімальною. Зовнішній вигляд пацієнта характерний: дрібні риси обличчя, великі очі, тонкий ніс, раннє утворення зморшок на обличчі та кінцівках (акрогерія). Шкіра тонка та бліда з напівпрозорими підшкірними судинами, м'яка та оксамитова на дотик, помітно атрофічна на руках. У ділянці кісткових виступів видно тонкі, пігментовані рубці, що відрізняє цей тип синдрому від інших. Надмірна рухливість суглобів обмежується пальцями. Основною клінічною ознакою цього типу є схильність до кровотеч. У пацієнтів легко розвиваються екхімози, часто великі при найменшій травмі, а також спонтанно утворюються гематоми, особливо на кінцівках та у внутрішніх органах. У деяких випадках спостерігаються розриви великих судин, зокрема аорти. Іноді у пацієнтів виявляють грижі травного тракту, випадання прямої кишки, спонтанні розриви порожнистих органів.

Складний перебіг більш характерний для рецесивного варіанту синдрому, домінантний – менш тяжкий. Через можливість розвитку ускладнень, таких як розриви аорти та порожнистих органів, які зазвичай трапляються на третьому десятилітті життя та призводять до смерті, необхідні своєчасна генетична консультація та пренатальна діагностика цього захворювання.

Патоморфологія. Товщина шкіри при IV типі цього синдрому зменшена на 2/3. Електронно-мікроскопічне дослідження виявило, що пучки колагенових волокон менші за норму та фрагментовані. Товщина колагенових фібрил нерівномірна, часто менша за норму, з великою кількістю фібрил діаметром 60 нм. В основній речовині дерми є скупчення дрібнозернистих та волокнистих речовин - протеогліканів. Різко розширений ендоплазматичний ретикулум фібробластів містить дрібнозернисті речовини. При дослідженні методами електрофоретичного та пептидного аналізу з використанням розщеплення колагену ціанідом брому було виявлено, що шкіра пацієнтів з колагеном III типу містить значно менші його кількості порівняно з нормою. Ураження шкіри та суглобів пов'язане переважно зі зниженням вмісту колагену I типу, який у них в нормі переважає. Особливість синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса IV типу пов'язана з дефектом колагену III типу, вміст якого, по відношенню до колагену I типу, у судинах та органах травного тракту значно вищий, ніж у шкірі.

Синдром V типу – Х-зчеплений рецесивний, характеризується більш вираженою гіпереластичністю шкіри порівняно з іншими типами, при цьому гіпермобільність суглобів незначна. Схильність до утворення екхімозів та ламкість шкіри виражені помірно.

Патоморфологія. Електронно-мікроскопічне дослідження шкіри виявило подібність змін з такими при синдромі I типу. Біохімічно в одному випадку було виявлено дефект лізиноксидази – ферменту, що бере участь в агрегації колагенових мікрофібрил та утворенні зшивок, що об'єднують мікрофібрили та колагенові фібрили поза клітиною. В інших випадках цей дефект не виявлявся.

Синдром VI типу є очним і успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Цей тип характеризується гіпереластичністю шкіри, схильністю до кровотеч, рухливістю суглобів та низьким зростом пацієнтів. Зазвичай присутні деформації скелета, такі як клишоногість, тяжкий кіфосколіоз та м'язова слабкість. Дефект структури сполучної тканини очей призводить до міопії, кератоконуса, мікрокорнеї, глаукоми, відшарування сітківки, крихкості склери та рогівки з можливістю їх розриву. Виявлено недостатнє вироблення гідроксилізину, а також передбачається дефект або мутація лізингідроксилази – ферменту, який гідроксилює лізин у внутрішньоклітинній фазі біосинтезу колагену під час формування потрійної спіралі з поліпептидних про-α-ланцюгів. Описано одночасне зниження співвідношення колагену III та I типів, що свідчить про гетерогенність синдрому VI типу.

Синдром VII типу – вроджений множинний артрохалаз, успадковується за аутосомно-рецесивним та аутосомно-домінантним типом. Основним клінічним проявом є гіпермобільність суглобів з частими звичними вивихами, що наближає його до синдрому III типу. У дермі виражено накопичення проколагену. Виявлено дефект проколагенової пептидази – ферменту, що розщеплює кінцеві пептиди протофібрил, що секретуються фібробластами під час утворення мікрофібрил.

Синдром VIII типу – з тяжким пародонтозом, успадковується аутосомно-домінантно, хоча є також вказівка на аутосомно-рецесивний тип успадкування. Шкіра тендітна, відзначається помірна гіпермобільність суглобів, легка гіперрозтяжність та підвищена кровоточивість шкіри, зміни шкіри за типом ліпоїдного некробіозу, тяжкий пародонтоз з ранньою втратою зубів.

Синдром типу X успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Клінічно спостерігається помірна гіпереластичність та підвищена рухливість суглобів, смугоподібна атрофія шкіри (розтяжки). Виявлено порушення агрегації тромбоцитів, пов'язане з кількісним або якісним дефектом фібронектину, можливо, його α-гранул, що містяться в тромбоцитах.

Синдром XI типу успадковується за аутосомно-домінантним типом, клінічно характеризується рецидивуючими вивихами суглобів, переважно вивихами плеча, поширеними є вивихи надколінка, рідше спостерігається вроджений вивих стегна. Шкірні симптоми виражені слабо. Біохімічний дефект полягає в порушенні функції плазмового фібронектину.

Гістогенез. Клінічні прояви синдрому Черногубова-Елерса-Данлоса ґрунтуються на порушенні структури колагенових фібрил. Здатність волокон до розтягування пов'язана з утворенням ковалентних зшивок між мікрофібрилами, а також залежить від розміру та цілісності пучків волокон. Морфологічні порушення проявляються розщепленням окремих фібрил, нерівномірністю їх діаметра та зміною щільності фібрил у волокнах. Дефект утворення зшивок, очевидно, присутній при всіх типах синдрому. Їх утворення є завершальним етапом біосинтезу колагену, і дефект будь-якої ланки біосинтезу може призвести до утворення дефектних волокон. Деякі дефекти вже відомі на сьогодні - дефіцит лізиноксидази при V типі, лізингідроксилази - при VI, проколагенпептидази - при VII. Метаболічні порушення не завжди пов'язані з дефектами ферментів біосинтезу колагену; вони можуть бути спричинені факторами мікрооточення, певний склад якого забезпечує нормальний біосинтез.

Прояви синдрому дуже різноманітні, і клінічно визначити тип синдрому не завжди можливо. Клінічна мінливість, очевидно, пов'язана з гетерогенністю колагену. Так, при синдромі IV типу виявлено недостатнє вироблення колагену III типу, а при IV типах - морфологічні зміни колагену I типу. Біохімічне та морфологічне визначення інших типів колагену (наразі виділяють 7 різних типів) при синдромі Черно-Губова-Елерса-Данлоса не проводилося.