Варфарин

Варфарин – це непрямий антикоагулянт, який знижує ризик утворення тромбів.

Показання до застосування Варфарину

Застосовується для профілактики розвитку або лікування існуючих тромбозів будь-якої локалізації:

• ТГВ (також проксимального типу), тромбоз судин головного мозку та легенева емболія;
• розвиток тромбоемболічних ускладнень у разі трансплантації кровоносних судин або імплантації штучних клапанів в організм;
• різні ураження клапанів серця;
• миготлива аритмія;
• профілактика вторинного типу при інфаркті міокарда або у разі розвитку ускладнень тромбоемболічного типу після його виникнення;
• профілактика тромбозів після операції.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Форма випуску

Випускається у формі таблеток.

Варфарин нікомед – у таблетках по 2,5 мг. Усередині пластикового флакона знаходиться 50 або 100 таблеток. В упаковці – 1 флакон з таблетками.

Варфарин Оріон – флакон містить 30 або 100 таблеток. В окремій коробці – 1 флакон.

Варфарин-ФС випускається по 10 таблеток у блістері. Окрема упаковка містить 1, 3 або 10 блістерів.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Фармакодинаміка

Варфарин (4-гідроксикумарин) – це непрямий антикоагулянт, який пригнічує зв'язування факторів згортання крові 2, 7, 9 та 10, залежне від вітаміну К, а також білків C та S. Це відбувається шляхом дозозалежного пригнічення C1-субодиниці K-епоксидредуктази, що призводить до зниження продукування K1-епоксиду.

Період напіввиведення факторів згортання крові:

• для фактора 2 цей показник становить 60 годин;
• для фактора 7 – приблизно 4-6 годин;
• для фактора 9 це 24 години;
• для фактора 10 – протягом 48-72 годин.

Період напіввиведення білків типу C та S становить приблизно 8 та 30 годин відповідно. Як наслідок, тести in vivo призводять до послідовного пригнічення активності факторів 7, 9, а також 10 та II.

Вітамін К є важливим кофактором у процесах пострибосомного зв'язування залежних від нього факторів згортання крові (вітаміну). Речовина допомагає в процесах зв'язування залишків γ-карбоксиглутамінової кислоти в білках, необхідних для розвитку біоактивності.

Варфарин впливає на зв'язування факторів згортання крові, уповільнюючи процеси регенерації епоксиду вітаміну К1. Сила пригнічення залежить від розміру використовуваної дози. Лікувальні дозування речовини зменшують загальну кількість активних типів кожного з факторів системи згортання крові вітаміну К, що виробляються печінкою, - приблизно на 30-50%.

Антикоагулянтний ефект розвивається через 24 години після прийому препарату. Але максимальної ефективності препарат досягає через 72-96 годин. Тривалість дії при одноразовому застосуванні рацематної суміші речовини варфарин становить від 2 до 5 днів. Ефект компонента посилюється після щоденного вживання препарату.

Також слід зазначити, що антикоагулянти не мають прямого впливу на вже утворений тромб, а також не можуть відновити тканини, уражені ішемією. Якщо тромб вже утворився, антикоагулянтне лікування полягатиме в запобіганні збільшенню тромбу в розмірах та розвитку тромбоемболічних ускладнень, які можуть спровокувати серйозні порушення, аж до летального результату.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Фармакокінетика

Варфарин являє собою комбінацію R- та S-енантіомерів. Людський S-енантіомер активніший за R-енантіомер (у 2-5 разів), але період напіввиведення останнього довший.

Після перорального застосування речовина майже повністю абсорбується зі шлунково-кишкового тракту, досягаючи пікового рівня протягом перших 4 годин.

Немає суттєвих відмінностей у значеннях об'єму розподілу для внутрішньовенного введення та перорального застосування. Рівень розподілу досить низький – приблизно 0,14 л/кг. Фаза розподілу становить 6-12 годин. Речовина може проникати через плацентарний бар'єр, досягаючи значень, близьких до рівня концентрації у матері, але у грудному молоці вона не спостерігається. Близько 99% препарату синтезується з білками плазми.

Виведення речовини відбувається у вигляді неактивних продуктів розпаду. Препарат стереоселективно метаболізується мікросомальними ферментами печінки (гемопротеїн типу Р-450), перетворюючись на неактивні гідроксильовані продукти розпаду (переважно), а також редуктазами (таким методом утворюються спирти варфарину). Останні мають слабку антикоагулянтну дію.

Продукти розпаду активного інгредієнта виводяться переважно через нирки, а невелика їх частина – з жовчю. Виявлені продукти розпаду речовини: дегідроварфарин з двома спиртовими діастереоізомерами, а також 4'-, 6- та 7-, а також 8- та 10-гідроксиварфарин. Учасниками обмінних процесів є такі ізоферменти: 2C9 та 2C19 з 2C8, а також 2C18 з 1A2 та 3A4. Ізофермент 2C9, найімовірніше, слід вважати провідним типом гемопротеїну P-450 у печінці людини, що відповідає за антикоагулянтний ефект речовини in vivo.

Кінцевий період напіввиведення варфарину після одноразового прийому становить приблизно 1 тиждень, але фактичний період напіввиведення коливається від 20 до 60 годин (в середньому 40 годин). Швидкість кліренсу R-варфарину вдвічі менша, ніж у S-варфарину, але оскільки їхні об'єми розподілу подібні, період напіввиведення R-енантіомеру довший, ніж у S-енантіомеру. Період напіввиведення R-енантіомеру становить приблизно 37-89 годин, тоді як S-енантіомеру — 21-43 години.

Випробування з використанням радіоактивно міченого варфарину показали, що понад 92% прийнятого препарату виводиться з сечею. Лише невелика частина препарату виводиться у незміненому вигляді; виведення відбувається переважно у вигляді продуктів розпаду.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Спосіб застосування та дози

Ліки приймають один раз на день в один і той самий час доби. Тривалість терапії призначає лікар, враховуючи показники МНО. Людям, які раніше не приймали ліки, призначають початкову добову дозу 5 мг протягом перших 4 днів. З 5-го дня лікування переходить на прийом дози 2,5-7,5 мг на добу (більш точна цифра залежить від стану та показників пацієнта).

Для людей, які раніше приймали Варфарин, необхідна початкова доза дорівнює подвійній підтримуючій дозі (у цьому форматі препарат приймають протягом 2 днів, після чого лікування продовжують вищевказаною підтримуючою дозою). З 5-го дня терапії дозування коригують з урахуванням значень МНО.

Початкова добова доза для дітей становить 0,1-0,2 мг/кг, враховуючи функцію печінки. Підтримуюча доза підбирається відповідно до рівня МНО.

Літніх людей необхідно лікувати під пильним наглядом лікаря (оскільки вони більш схильні до побічних ефектів).

Під час терапії осіб, які страждають на функціональні порушення печінки, необхідно постійно контролювати значення МНО.

[ 33 ], [ 34 ]

Використання Варфарину під час вагітності

Вагітним жінкам заборонено використовувати Варфарин. Активний компонент може проникати через плаценту та провокувати розвиток кровотечі у плода. Є повідомлення про порушення розвитку, а також вроджені вади у дітей, матері яких застосовували препарат під час вагітності. Необхідно ретельно зважити ризик застосування препарату жінками репродуктивного віку. Їх необхідно попередити про необхідність використання ефективних контрацептивів.

Є дані про проникнення речовини в материнське молоко, але ці кількості дуже малі і тому часто не впливають на згортання крові у немовлят. Хоча у випадку застосування Варфарину під час лактації необхідно визначити показник МНО у дитини. При прийомі препарату у великих дозах від грудного вигодовування слід відмовитися.

Протипоказання

Серед протипоказань:

• непереносимість компонентів препарату;
• наявність гострої кровотечі;
• сильно підвищений артеріальний тиск;
• крововилив у мозок;
• наявність тромбоцитопенії;
• патології печінки або нирок;
• високий ризик кровотечі (крововилив у мозок, виразка шлунка або дванадцятипалої кишки, бактеріальний ендокардит та важкі травми).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Побічна дія Варфарину

В результаті застосування препарату можуть виникнути такі побічні ефекти:

• поява кровотеч і крововиливів;
• розвиток анемії або еозинофілії;
• підвищена активність печінкових елементів, біль у животі з блювотою, діареєю та нудотою;
• висипання, васкуліт, некроз шкіри та свербіж, а також алопеція та екзема;
• розвиток сечокам'яної хвороби або нефриту.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Передозування

Передозування може спричинити мікрогематурію або кровоточивість ясен.

При легких порушеннях достатньо буде зменшити дозування препарату або скасувати його на короткий проміжок часу. При сильній кровотечі потрібне внутрішньовенне введення вітаміну типу К та факторів згортання крові.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Багато препаратів можуть взаємодіяти з варфарином (включаючи саліцилати та антибіотики широкого спектру дії, а також клофібрат та фенітоїн, а також НПЗЗ та пероральні гіпоглікемічні препарати).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Умови зберігання

Варфарин слід зберігати за стандартних умов, при температурі не вище 25°C.

[ 47 ], [ 48 ]

Термін придатності

Варфарин можна використовувати протягом 5 років з дати виробництва препарату.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]