Вроджений імунітет

Вроджений імунітет (природна, спадкова, неспецифічна резистентність) використовує неспецифічні захисні фактори для нейтралізації антигену, на відміну від набутого імунітету, який захищає від суворо визначених антигенів.

Неспецифічні фактори захисту, будучи філогенетично давнішими, дозрівають і беруть участь в захисно-адаптаційних реакціях, випереджаючи імунні фактори. Вони беруть на себе основну функцію захисту до остаточного дозрівання більш досконалих імунних механізмів, що має велике значення як у плода, так і у дітей перших днів і місяців життя.

Вроджений імунітет включає наявність анатомічних бар'єрів для проникнення інфекції - шкіри з її секреторним апаратом та бактерицидними компонентами секрету потових і сальних залоз, бар'єрів слизових оболонок з мукоциліарним кліренсом у бронхах, моторики кишечника та сечовивідних шляхів. Неспецифічним захисним ефектом володіють багато тканинних та циркулюючих макрофагальних клітин, а також природні кілери (NK) та внутрішньоепітеліальні Т-лімфоцити. Фагоцитарні клітини, що циркулюють з кров'ю, особливо активні за наявності опсонінів та факторів комплементу. До речовин неспецифічного протиінфекційного захисту можна віднести також металозв'язуючі білки сироватки крові, лізоцим, пропердин, інтерферони, фібронектин, С-реактивний білок та інші "реактанти гострої фази".

Неспецифічні захисні фактори першими реагують на антиген і беруть участь у формуванні набутого (специфічного) імунітету. Згодом вроджений та набутий імунітет працюють синхронно, гармонійно доповнюючи та підсилюючи один одного.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Вроджений імунітет та лізоцим (муромідаза)

Це фермент, який руйнує (лізує) мукополісахариди бактеріальних мембран, особливо грампозитивних. Він міститься в сльозах, слині, крові, слизових оболонках дихальних шляхів, кишечника та в різних тканинах органів. У людини лейкоцити (10) та сльози (7) найбільш багаті на лізоцим (у грамах на 1 кг маси тіла), слина (0,2) та плазма крові (0,2) менш багаті. Лізоцим відіграє важливу роль у місцевому імунітеті. Він діє у взаємодії з секреторними імуноглобулінами. Високий рівень лізоциму в сироватці крові доведено вже при народженні, який навіть перевищує його рівень у дорослих.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Пропердін

Це один із важливих факторів, що забезпечують резистентність організму. Він бере участь в альтернативному шляху активації комплементарної реакції. Вміст пропердину в момент народження низький, але буквально протягом першого тижня життя він швидко зростає і залишається на високому рівні протягом усього дитинства.

Інтерферон відіграє головну роль у неспецифічному захисті. Існує кілька типів, залежно від основних клітин-продуцентів. Існує дві групи інтерферонів: тип I (інтерферон-α, інтерферон-β та інтерферон-ω) та тип II – інтерферон-γ. Інтерферони типу I – це «преімунні» інтерферони, що беруть участь у противірусному та протипухлинному захисті. Інтерферон типу II (інтерферон-γ) – це «імунний» інтерферон, який активує Т- та В-лімфоцити, макрофаги та NK-клітини.

Раніше вважалося, що інтерферон-α («лейкоцитарний» інтерферон) виробляється мононуклеарними фагоцитами. Зараз встановлено, що за синтез цього типу відповідають переважно лімфоїдні дендритні клітини типу DC2. Інтерферон-β, або «фібробластний», утворює білкові структури, дуже схожі на інтерферон-α. Інтерферон-γ, або імунний інтерферон, за своєю структурою має дуже мало спільного з першими двома. Він виникає (виробляється) в Т-лімфоїдних клітинах (Thl та CD8+ цитотоксичних лімфоцитах) та NK-клітинах. Інтерферони можна по праву віднести до неспецифічних факторів захисту, оскільки їх індукція може бути викликана дуже широким спектром як інфекційних агентів, так і мітогенів, а резистентність, що досягається після індукції, також має широкий неспецифічний характер.

Інтерферони мають властивість пригнічувати розмноження інфекційних та онкогенних вірусів. Вони мають видову специфічність та низьку антигенну активність. Їх утворення в організмі зазвичай відбувається паралельно з проникненням вірусу та початком гарячкової реакції. Вони виробляються клітинами, переважно ураженими вірусами. Найактивнішими продуцентами інтерферонів є лейкоцити. Інтерферони здійснюють свою дію на внутрішньоклітинному етапі розмноження вірусів. Зокрема, доведено, що інтерферони можуть блокувати утворення РНК, яка необхідна для реплікації вірусів.

Окрім противірусної дії, інтерферон також впливає на внутрішньоклітинних паразитів (трахома, хламідії, малярійні плазмодії, токсоплазми, мікоплазми та рикетсії), а також має захисні властивості проти екзо- та ендотоксинів. Низькі дози інтерферонів сприяють утворенню антитіл, а також, певною мірою, активації клітинної ланки імунітету. Інтерферони посилюють фагоцитоз, суттєво модифікують реакції специфічного імунітету.

Здатність до утворення інтерферону одразу після народження висока, але у дітей віком 1 року вона знижується, і лише з віком поступово зростає, досягаючи максимуму до 12-18 років. Особливість вікової динаміки утворення інтерферону є однією з причин підвищеної сприйнятливості дітей раннього віку до вірусних інфекцій та їх важчого перебігу, особливо гострих респіраторних інфекцій.

Система комплементу

Система комплементу складається з трьох паралельних систем: класичної, альтернативної (пропердинова підсистема) та лектинової. Каскадна активація цих систем має багатонаправлену функцію. Активовані компоненти системи комплементу посилюють реакції фагоцитозу та лізису бактеріальних клітин як у незалежному режимі неспецифічного імунного захисту, так і в режимі комбінації з дією антигенспецифічних антитіл. Система складається з 20 білкових компонентів, 5 мембранних регуляторних білків та 7 мембранних рецепторів. Неспецифічна активація класичного шляху відбувається під впливом С-реактивного білка та трипсиноподібних ферментів, альтернативний шлях активується ендотоксинами та грибковими антигенами. Лектиновий шлях активації ініціюється манозозв'язуючим білком - лектином крові, подібним за структурою до компонента комплементу C1q. Контакт мікробної поверхні манози з лектином крові призводить до утворення С3-конвертази (C4β2a) через класичний шлях активації системи комплементу. Система комплементу формується головним чином між 8-м і 15-м тижнем вагітності, але навіть до моменту народження загальний вміст комплементу в пуповинній крові становить лише половину від його вмісту в крові матері. Компоненти С2 та С4 синтезуються макрофагами, С3 та С4 – у печінці, легенях та клітинах очеревини, С1 та С5 – у кишечнику, а інгібітор С – у печінці.

Білки системи комплементу здатні розвивати каскадні реакції взаємної активації, приблизно аналогічні каскадним реакціям у білках системи згортання крові, в системі фібринолізу або кініногенезу. Основні учасники класичного шляху активації позначаються як «компоненти» системи – літерою «С»; учасники альтернативного шляху активації називаються «факторами». Нарешті, виділяють групу регуляторних білків системи комплементу.

Компоненти, фактори та регуляторні білки системи комплементу сироватки крові

Компоненти комплементу	Кількість, мг/л
Компоненти класичного шляху:
	70
C1q	34
C1r	31
С4	600
С2	25
SZ	1200
Фактори альтернативного шляху:
Пропердін	25
Фактор Б	1
Фактор D	1
Комплекс мембранної атаки:
С5	85
С6	75
С7	55
С8	55
С9	60
Регуляторні білки:
Інгібітор С1	180
Фактор H	500
Фактор I	34

Перший компонент комплементу включає три субкомпоненти: C1q, C1r та Cβ. Компоненти комплементу присутні в крові як попередники, що не з'єднуються з вільними антигенами та антитілами. Взаємодія між C1q та агрегованими імуноглобулінами B або M (комплекс антиген + антитіло) запускає активацію класичного шляху реакції комплементу. Іншою системою активації комплементу є альтернативний шлях, який базується на пропердині.

В результаті активації всієї системи комплементу проявляється його цитолітична дія. На заключному етапі активації системи комплементу утворюється мембранно-атакувальний комплекс, що складається з компонентів комплементу. Мембранно-атакувальний комплекс проникає в клітинну мембрану, утворюючи канали діаметром 10 нм. Поряд з цитолітичними компонентами, C3a та C5a є анафілатоксинами, оскільки вони викликають вивільнення гістаміну тучними клітинами та посилюють хемотаксис нейтрофілів, а C3c посилює фагоцитоз клітин, завантажених комплементом. Альтернативний шлях активації системи комплементу забезпечує елімінацію вірусів та змінених еритроцитів з організму.

Система комплементу виконує захисну функцію, але також може сприяти пошкодженню власних тканин організму, наприклад, при гломерулонефриті, системному червоному вовчаку, міокардиті тощо. Загальна активність комплементу виражається в гемолітичних одиницях. Активність системи комплементу у новонароджених низька і, за деякими даними, становить близько 50% від активності у дорослих (це стосується С1, С2, С3, С4). Однак у перший тиждень життя вміст комплементу в сироватці крові швидко зростає, і з 1-місячного віку не відрізняється від такого у дорослих.

Наразі описано низку захворювань, в основі яких лежить генетично зумовлений дефіцит різних компонентів комплементу. Успадкування найчастіше є аутосомно-рецесивним (C1r, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C3β-інгібітор); лише дефіцит C1-інгібітора є аутосомно-домінантним.

Дефіцит інгібітора С1 клінічно проявляється ангіоневротичним набряком, який зазвичай безболісний. Як правило, почервоніння шкіри відсутнє. Якщо набряк локалізується в гортані, це може спричинити дихальну недостатність через обструкцію. Якщо подібна картина виникає в кишечнику (зазвичай у тонкому кишечнику), пацієнт відчуває біль, блювоту (часто з жовчю), частий рідкий стілець. При дефіциті С1r, С2, С4, С5 виникають клінічні прояви, характерні для системного червоного вовчака (синдрому ВКВ), геморагічного васкуліту (хвороба Шенлейна-Геноха), поліміозиту, артриту. Зниження вмісту С3, С6 проявляється рецидивуючими гнійними інфекціями, включаючи пневмонію, сепсис, отит.

Нижче ми розглянемо структури ризику різних захворювань, пов'язаних з дефіцитом факторів, компонентів або регуляторних білків системи комплементу.

Фагоцитоз та природний імунітет

Теорія фагоцитозу пов'язана з іменем І. І. Мечникова. Філогенетично фагоцитоз є однією з найдавніших реакцій захисту організму. У процесі еволюції фагоцитарна реакція значно ускладнилася та вдосконалилася. Фагоцитоз, очевидно, є раннім захисним механізмом плода. Система неспецифічного імунітету представлена фагоцитами, що циркулюють (поліморфноядерні лейкоцити, моноцити, еозинофіли), а також фіксованими в тканинах (макрофаги, клітини селезінки, зірчасті ретикулоендотеліоцити печінки, альвеолярні макрофаги легень, макрофаги лімфатичних вузлів, мікрогліальні клітини мозку). Клітини цієї системи з'являються на відносно ранній стадії розвитку плода - з 6-го по 12-й тиждень вагітності.

Розрізняють мікрофаги та макрофаги. Мікрофаги – це нейтрофіли, а макрофаги – великі мононуклеарні клітини, або фіксовані тканинні, або циркулюючі, споріднені з моноцитами. Макрофагальна реакція формується у плода дещо пізніше.

Лейкоцити з поліморфними ядрами мають період напіврозпаду лише 6-10 годин. Їхня функція полягає в захопленні та внутрішньоклітинному перетравленні гноєтворних бактерій, деяких грибів та імунних комплексів. Однак для реалізації цієї функції необхідний цілий комплекс факторів, що регулюють та «направляють» або спрямовують міграцію поліморфноядерних лейкоцитів. Цей комплекс включає молекули адгезії: селектини, інтегрини та хемокіни. Власне процес знищення мікроорганізмів здійснюється шляхом включення оксидазних систем, включаючи супероксиди та пероксиди, а також гідролітичних ферментів гранул: лізоциму та мієлопероксидази. Важливу роль також відіграють короткі пептиди, які називаються «дефензинами». Їх молекула складається з 29-42 амінокислот. Дефензини сприяють порушенню цілісності мембран бактеріальних клітин та деяких грибів.

Протягом усього внутрішньоутробного періоду і навіть тих, що отримані з периферичної пуповинної крові, лейкоцити новонароджених мають низьку здатність до фагоцитозу та низьку рухливість.

Якщо поглинальна здатність фагоцитів у новонароджених достатньо розвинена, то завершальна фаза фагоцитозу ще не досконала і формується на пізнішому етапі (після 2-6 місяців). Це стосується, перш за все, патогенних мікроорганізмів. У дітей перших 6 місяців життя вміст неферментативних катіонних білків, що беруть участь у завершальній стадії фагоцитозу, низький (1,09+0,02), потім він зростає (1,57±0,05). До катіонних білків належать лізоцим, лактоферин, мієлопероксидаза тощо. Протягом життя відсоток фагоцитозу, починаючи з 1-го місяця життя, дещо коливається, складаючи близько 40. Виявилося, що пневмококи, клебсієла пневмонії, гемофільна паличка не схильні до фагоцитозу, що, ймовірно, пояснює вищу частоту виникнення пневмонії у дітей, особливо в ранньому віці, з її більш важким перебігом, що часто дає ускладнення (руйнування легень). Крім того, було виявлено, що стафілококи та гонококи навіть зберігають здатність до розмноження в протоплазмі фагоцитів. Водночас фагоцитоз є дуже ефективним механізмом протиінфекційного захисту. Ця ефективність також визначається великою абсолютною кількістю як тканинних, так і циркулюючих макрофагів і мікрофагів. Кістковий мозок виробляє до (1...3)x10 ¹⁰ нейтрофілів на добу, період їх повного дозрівання становить близько 2 тижнів. Під час інфекції продукція нейтрофільних лейкоцитів може значно зрости, а період дозрівання — зменшитися. Крім того, інфекція призводить до «рекрутування» лейкоцитів, що відкладаються в кістковому мозку, кількість яких у 10-13 разів більша, ніж у циркулюючій крові. Активність стимульованого нейтрофіла проявляється в реорганізації процесів метаболізму, міграції, адгезії, вивільненні заряду коротколанцюгових білків – дефензинів, здійсненні кисневого «вибуху», поглинанні об'єкта, формуванні травної вакуолі (фагосоми) та секреторній дегрануляції. Активність фагоцитозу посилює ефект опсонізації, в якій кооперативно беруть участь сам фагоцит, об'єкт фагоцитозу та білки з опсонізуючими властивостями. Роль останніх можуть виконувати імуноглобулін G, C3, C-реактивний білок та інші білки «гострої фази» – гаптоглобін, фібронектин, кислий α-глікопротеїн, α2-макроглобулін. Опсонізуюча роль фактора H системи комплементу є дуже важливою. Дефіцит цього фактора пов'язаний з недостатньою ефективністю фагоцитарного захисту у новонароджених. Судинний ендотелій також відіграє значну роль у регуляції реакцій фагоцитозу. Регуляторами його участі в цьому процесі виступають молекули адгезії: селектини, інтегрини та хемокіни.

Довгоживучі тканинні макрофаги, що походять від моноцитів, активуються переважно інтерфероном-γ та Т-лімфоцитами. Останні реагують з перехресним антигеном CD40 мембрани фагоцитів, що призводить до експресії синтезу оксиду азоту, молекул CD80 та CD86, а також до продукування інтерлейкіну 12. Ці ланцюги необхідні для презентації антигену в ланцюзі формування специфічного клітинного імунітету. Таким чином, наразі систему фагоцитозу не можна розглядати лише як еволюційно примітивну лінію первинного неспецифічного захисту.

У дітей можуть бути первинні та вторинні порушення фагоцитозу. Первинні порушення можуть вражати як мікрофаги (нейтрофіли), так і макрофаги (мононуклеарні клітини). Вони можуть передаватися з покоління в покоління, тобто успадковуватися. Передача порушень фагоцитарної реакції може бути пов'язаною з Х-хромосомою (хронічна гранулематозна хвороба) або аутосомно, частіше за рецесивним типом, що проявляється зниженням бактерицидних властивостей крові.

Зазвичай порушення фагоцитарних реакцій проявляються збільшенням лімфатичних вузлів, частими шкірними та легеневими інфекціями, остеомієлітом, гепатоспленомегалією тощо. При цьому діти особливо схильні до захворювань, спричинених золотистим стафілококом, кишковою паличкою, Candida albicans (молочницею).

Вивчення відносної та абсолютної кількості морфологічних ознак фагоцитарних клітин, цитохімічних характеристик – активності мієлопероксидази, глюкозо-6-фосфатдегідрогенази та функціональних ознак (наприклад, рухливості мікро- та макрофагів) може бути аргументом на користь припущення, що в основі патологічного процесу лежить порушення фагоцитозу. Вторинне порушення фагоцитозу, як правило, набутого характеру, розвивається на тлі медикаментозного лікування, наприклад, тривалого застосування цитостатичних препаратів. Як первинні, так і вторинні порушення фагоцитозу можна визначити як переважні порушення хемотаксису, адгезії, внутрішньоклітинного розщеплення об'єкта. Спадкові або набуті після важких захворювань чи інтоксикацій порушення системи фагоцитозу можуть визначати збільшення частоти деяких захворювань та своєрідність їх клінічних проявів.