Акупресура при остеоартриті: як блокувати біль і запалення за допомогою іонних каналів

Остеоартрит (ОА) вражає сотні мільйонів людей, спричиняючи руйнування суглобового хряща, запалення та хронічний біль. Дотепер усі доступні ліки лише полегшували симптоми, не зупиняючи патогенез. Новий огляд, опублікований у журналі «Тенденції у фармакологічних науках», підсумовує зростаючі докази того, що мембранні іонні канали знаходяться в «епіцентрі» процесів, що регулюють життя хондроцитів та сприйняття болю, і тому є ключовими терапевтичними мішенями.

Головні «гравці» та їхні ролі

1. Nav1.7 (натрієвий канал)

   • Експресується на ноцицепторах у синовіальній оболонці та навколо хряща.

   • Посилює передачу больових сигналів від суглоба до спинного мозку.

   • Блокатори Precision Nav1.7 вже демонструють потужне знеболювання без загальної анестезії на доклінічних стадіях.

2. TRP-канали (TRPV1, TRPA1 тощо)

   • Вони відчувають фізичні та хімічні подразники (температуру, оксидні медіатори).

   • Їх переконфігурація при остеоартриті призводить до гіперчутливості больових рецепторів.

   • Антагоністи TRPV1 зменшують синовіальний біль та набряк у моделі остеоартриту.

3. Piezo1/2 (механосенсорні канали)

   • Критично важливий для механотрансдукції в хондроцитах: реагує на стиснення та розтягування хряща, регулює надходження Ca²⁺.

   • При хронічному перевантаженні синовіальної рідини їх надмірна активація запускає каскад кальцієвого стресу, що призводить до апоптозу хондроцитів.

   • П'єзоінгібітори захищають хрящ та покращують рухливість у доклінічних дослідженнях.

4. P2X рецептори (P2X3, P2X7)

   • Ліганд-залежні іонні канали, активовані поза- та внутрішньоклітинним АТФ.

   • Агрегація АТФ у запаленому суглобі провокує тривалу ноцицепцію та вивільнення прозапальних цитокінів через P2X7.

   • Моноклональні антитіла проти P2X7 зменшують набряк та маркери запалення в хрящі.

5. ASIC (кислоточутливі іонні канали) та хлоридні канали

   • У запалених суглобах реєструється локальне зниження pH, що посилює біль.

   • Модуляція їхньої активності нормалізує внутрішньоклітинний pH та запобігає деградації матриксу.

Терапевтичні стратегії

• Блокатори малих молекул: багато з них вже вступили в доклінічну фазу, демонструючи зменшення болю, втрати хряща та запалення на моделях щурів та кроликів.
• Біологічні агенти: антитіла та фрагменти біологічних "руйнівників" впливають на унікальні алостеричні ділянки на каналах, підтримуючи нормальну фізіологію в інших тканинах.
• Генна терапія: використання AAV-векторів або ліпідних наночастинок для доставки siRNA або конструкцій CRISPR/Cas9, спрямованих на зниження експресії шкідливих іонних каналів безпосередньо в хондроцитах.
• Перепозиціонування: Вже ліцензовані препарати для лікування легеневих або неврологічних захворювань, що впливають на ідентичні канали, тестуються на пацієнтах з остеоартритом, що прискорює клінічні випробування.

Проблеми та рішення

1. Вибірковість

• Багато каналів також присутні в інших тканинах (нервах, кардіоміоцитах).
• Рішення: місцева доставка (гелі, імплантати) та контрольоване вивільнення через pH- та ферменточутливі носії, щоб препарат діяв лише в порожнині суглоба.

2. Терапія, орієнтована на пацієнта

• Остеаартроз є гетерогенним захворюванням: у різних пацієнтів домінують механотрансдукція, запалення або ноцицепція.
• Рішення: Скринінг біомаркерів (виявлення підвищеної експресії специфічного каналу в синовіальній оболонці) для стратифікації пацієнтів та призначення найбільш відповідного блокатора.

Автори виділяють чотири ключові моменти:

1. Центральна роль іонних каналів у патогенезі остеоартриту.
   «Ми показали, що не лише запалення та механічне стирання, але й спотворення каналів Nav1.7, TRP та Piezo безпосередньо впливають на виживання хондроцитів та сприйняття болю», – зазначає провідний автор огляду.

2. Потенціал для селективної модуляції
   «Малі молекули та алостеричні антитіла, спрямовані на специфічні варіанти підтипів каналів, вже продемонстрували пригнічення деградації хряща без системних побічних ефектів у доклінічних моделях», – наголошує співавтор доктор І. Кім.

3. Переорієнтація існуючих препаратів
   «Ліки, розроблені для неврології (блокатори Nav1.7) або легеневої гіпертензії (модулятори каналів TRP), можна швидко перенести в клініку остеоартриту, що значно прискорить появу нових методів лікування», – додає доктор А. Патель.

4. Необхідність стратифікації пацієнтів
   «ОА може бути «механотрансдуктивним», «запальним» або «ноцицептивним» – важливо визначити, які канали переважають у конкретного пацієнта, щоб призначити цільові інгібітори та досягти максимальної ефективності», – підсумовує доктор С. Лі.

Перспективи

За словами авторів огляду, комбінований підхід — одночасне таргетування кількох ключових каналів — може забезпечити більш повне полегшення симптомів та уповільнити прогресування остеоартриту. Крім того, розробка прецизійної медицини для лікування остеоартриту на основі іонних каналів обіцяє персоналізовані «розумні» препарати, які можуть не тільки «вимикати» біль, але й підтримувати життєздатність клітин хряща з мінімальними системними ефектами.