Ген APOE4 пов'язаний із раннім початком хвороби Альцгеймера

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в Nature Medicine, дослідники вивчили вплив гомозиготності APOE4 (скорочення від аполіпопротеїн E4) на хворобу Альцгеймера (ХА), використовуючи патологічний, клінічний та біомаркерний аналіз. Вони виявили, що гомозиготи APOE4 демонструють патологію ХА та підвищений рівень біомаркерів ХА, починаючи з 55 років, що представляє собою окремий варіант ХА та нову мішень для терапії.

Хвороба Альцгеймера (ХА) пов'язана як з рідкісними, так і з поширеними генетичними варіантами, що сприяють її патогенезу. Мутації в таких генах, як APP, PSEN1 та PSEN2, викликають аутосомно-домінантну ХА з раннім початком (ADAD), тоді як численні інші гени збільшують ризик спорадичної ХА. APOE є значним генетичним фактором ризику, причому гомозиготи за APOE4 мають значно вищий ризик розвитку деменції, спричиненої ХА, протягом усього життя порівняно з гетерозиготами або неносіями. Однак передбачуваність початку симптомів у гомозигот за APOE4 не була ретельно вивчена. Передбачувана послідовність патологічних, біомаркерних та клінічних змін при генетично детермінованій ХА надає інформацію про патофізіологію ХА. Хоча попередні дослідження оцінювали вплив APOE на зміни біомаркерів, мало хто аналізував вплив дози генів на категорії біомаркерів ХА у гомозигот за APOE4. Розуміння цих генетичних впливів може допомогти в розробці індивідуалізованих стратегій профілактики та підходів до лікування астми.

Отже, метою цього дослідження було оцінити патологічні, клінічні та біомаркерні зміни у осіб з гомозиготністю APOE4, щоб визначити, чи можна їх класифікувати як окремий тип генетично детермінованої деменції, що потенційно представляє собою одне з найпоширеніших моногенних захворювань.

У цьому дослідженні використовувалися два окремих джерела даних про людей:

1. нейропатологічне дослідження, в якому використовувалися дані донорів мозку з Національного координаційного центру хвороби Альцгеймера (NACC) (n = 3297), та
2. аналіз in vivo п'яти клінічних когорт з різними біомаркерами (n = 10 039).

У дослідженні брали участь особи з NACC з нейропатологічною оцінкою, даними гаплотипу APOE, клінічною оцінкою та інформацією про вік початку захворювання. Крім того, п'ять клінічних когорт включали дані Ініціативи нейровізуалізації хвороби Альцгеймера, дослідження A4, дослідження ALFA, Реєстру профілактики хвороби Альцгеймера Вісконсина та проекту OASIS3. Ці когорти охоплювали різноманітні біомаркери, з акцентом на доклінічній хворобі Альцгеймера. У дослідженнях учасників використовувалися всі доступні дані клінічного діагнозу та гаплотипу APOE.

Для біохімічного аналізу вимірювання біологічних рідин були зібрані у 1665 учасників у трьох центрах. Для аналізу спинномозкової рідини (СМР) Aβ1–42 та pTau181, а також SIMOA (скорочення від single-molecule array) на наявність pTau та NfL у плазмі використовувалася технологія Elecsys. Вимірювання Aβ1–40 були недоступні у трьох центрах, а співвідношення Aβ1–42 або Aβ1–40 не були включені.

Для візуалізації мозку об'єм гіпокампу оцінювали за допомогою Т1-зваженої МРТ (магнітно-резонансної томографії) у 5108 учасників. Крім того, у 7490 учасників проводили ПЕТ-візуалізацію амілоїду з використанням різних трасерів, а 1267 учасників пройшли тау-ПЕТ-візуалізацію з флортауципіром.

Крім того, у дослідженні використовувалися різні статистичні методи, включаючи тести хі-квадрат, тести Краскела-Уолліса, попарні порівняння, аналіз виживання Каплана-Мейєра, регресійну модель Кокса та t-тест Велча.

Згідно з даними посмертного дослідження, гомозиготи APOE4 послідовно демонстрували високі або проміжні бали за змінами нейропатології хвороби Альцгеймера у всіх вікових групах. Аналіз біомаркерів in vivo показав, що гомозиготи APOE4 мали значно вищі рівні аномальних біомаркерів порівняно з гомозиготами APOE3, починаючи з 55 років, та майже повне проникнення аномальних рівнів біомаркерів до 65 років.

Гомозиготи APOE4 демонструють більш ранній початок симптомів хвороби Альцгеймера (ХА), легкі когнітивні порушення, деменцію та смерть порівняно з гомозиготами APOE3. Передбачуваність часу початку симптомів у гомозигот APOE4 порівнянна з такою у осіб з мутаціями PSEN1 та синдромом Дауна.

Біомаркери хвороби Альцгеймера (AD) у гомозигот APOE4 показали ранні аномалії, зі змінами рівнів білка Aβ1–42 у спинномозковій рідині (СМР) та показників центилоїдів до 50 років. Збільшення рівнів фосфорильованого тау-протеїну (pTau) у СМР та плазмі спостерігалося на початку 50-х років, приблизно за 10–15 років до початку симптомів. Рівень білка легкого ланцюга нейрофіламентів різко зріс, що свідчить про нейродегенерацію, тоді як атрофія гіпокампу почалася раніше, що свідчить про чітку траєкторію біомаркерів, пов'язаних з APOE4. Інтегроване моделювання виявило подібність у змінах біомаркерів між гомозиготами APOE4, ADAD та синдромом Дауна, з помітними відмінностями в атрофії гіпокампу. Зміни біомаркерів на стадії деменції при AD не показали суттєвих відмінностей між гаплотипами APOE, що свідчить про узгодженість патології незалежно від генотипу та віку. Крім того, у гетерозигот APOE3 та APOE4 було виявлено чіткі ефекти дозування генів з точки зору нейропатології, когнітивних змін, віку смерті та профілів біомаркерів.

Незважаючи на масштабний аналіз гомозигот APOE4, дослідження обмежене через упередженість вибірки, а також варіабельність між наборами даних, відсутність даних про Aβ1–40, перехресний дизайн та переважно білі демографічні показники учасників. У майбутніх дослідженнях пріоритет буде надано включенню різноманітних груп населення для повного розуміння впливу APOE4 на ризик розвитку хвороби Альцгеймера.

На завершення, дослідження надає переконливі докази того, що гомозиготи APOE4 представляють собою окремий генетичний прояв хвороби Альцгеймера. Це відкриття має значні наслідки для громадського здоров'я, практики генетичного консультування носіїв та напрямку майбутніх дослідницьких ініціатив.