Гліоми на перехресті флавоноїдів: механізми дії та розумні форми доставки

Гліоми є найпоширенішими пухлинами центральної нервової системи, а гліобластома залишається їх найагресивнішим проявом. Навіть з хірургічним втручанням, променевою терапією та темозоломідом прогноз для багатьох пацієнтів похмурий. На цьому тлі використовуються нетрадиційні ідеї – від вірусних векторів до... харчових поліфенолів. У новому огляді, опублікованому в журналі Nutrients, зібрано дані про три «зірки» рослинних флавоноїдів – лютеолін, кверцетин та апігенін – та їх протипухлинну дію на клітинних та тваринних моделях гліом, і водночас усунуто головну перешкоду: як доставити ці молекули через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) і утримувати їх у крові достатньо довго, щоб вони були корисними.

Коротко кажучи: усі три сполуки можуть зупиняти поділ клітин гліоми, запускати апоптоз, перешкоджати формуванню судин та міграції пухлини – але біодоступність низька, метаболізм швидкий, і вони погано проходять через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ). Тому основний прогрес зараз спрямований на розробку розумних форм доставки (наноліпосоми, мікели, «білосоми», наночастинки PLGA та навіть інтраназальні гелеві системи).

Передісторія

Гліоми є найпоширенішими первинними пухлинами ЦНС, а гліобластома залишається їх найагресивнішим варіантом: навіть при хірургічному втручанні, променевій терапії та темозоломіді прогноз часто несприятливий. Це спонукає до пошуку ад'ювантних та комбінованих підходів, які можуть одночасно атакувати проліферацію пухлини, інвазію, ангіогенез та лікарську стійкість. На цьому тлі зростає інтерес до харчових поліфенолів – молекул з багатоцільовою дією (регуляція PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, гліколіз, EMT, ангіогенез), серед яких виділяються флавоноїди лютеолін, кверцетин та апігенін. У доклінічних моделях гліом вони пригнічують ріст і міграцію клітин, запускають апоптоз та підвищують чутливість до променевої/хіміотерапії.

Однак основною причиною, чому «природні» кандидати ще не досягли клініки, є фармакокінетика та бар'єри доставки. Лютеолін, кверцетин та апігенін характеризуються низькою розчинністю та швидкою кон'югацією, і вони погано проходять через гематоенцефалічний бар'єр; «пластинчасті» концентрації, очевидно, недостатні для терапевтичного ефекту. Тому основна увага досліджень зосереджена на розумних носіях (наноліпосомах, полімерних міцелах, наночастинках PLGA, «білосомах», інтраназальних гелях), які підвищують біодоступність, подовжують кровообіг та покращують проникнення пухлини, а також на тестуванні синергії з променевою терапією та темозоломідом для режимів, що щадять дозу. Саме цей трансляційний розрив – між переконливою біологією та доставкою до цілі – намагається заповнити сучасна література.

Зрештою, наукове завдання полягає в тому, щоб підтвердити на стандартизованих доклінічних моделях, що наноформи флавоноїдів досягають ефективних концентрацій у пухлинній тканині та покращують «тверді» результати (об’єм, Ki-67, ангіогенез, виживання), визначити біомаркери відповіді (включаючи сигнатури мікроРНК та метаболічні ефекти), а потім перенести найкращих кандидатів на ранні клінічні випробування як допоміжні засоби відповідно до чинних стандартів.

Хто є хто і як це працює

• Лютеолін (петрушка, селера, чебрець, м'ята): у моделях гліоми він пригнічує шляхи PI3K/AKT/mTOR, збільшує стрес ROS та проникність мітохондрій, активує каспази 3/8/12, зміщує баланс ліпідних медіаторів у бік церамідів (протипухлинна сигналізація) та пригнічує S1P. Існують докази впливу на мікроРНК (miR-124-3p, miR-17-3p) та регулятор РНК-зв'язуючого білка Мусаші, що опосередковано знижує інвазію та стійкість до ліків. У мишей ксенотрансплантати GBM зменшуються без втрати ваги чи гепатотоксичності.
• Кверцетин (цибуля, яблука, ягоди, капуста): крім антипроліферативного ефекту, синергізує з класичною хіміотерапією (у ряді моделей – з цисплатином; у гліомі – з темозоломідом, знижував токсичність для маси тіла). У ксенотрансплантатах зменшував об'єм пухлини, Ki-67, пригнічував EMT (N-кадгерин, віментин, β-катенін, ZEB1 знижувалися; E-кадгерин зростав), а наноформи з кверцетином переривали неоангіогенез через VEGFR2.
• Апігенін (ромашка, петрушка, селера, чебрець): пригнічує міграцію та запускає апоптоз у клітинах; у живих моделях ефект менш стабільний. В одному дослідженні було отримано лише помірну відповідь проти гліоми C6; в іншому апігенін діяв як радіосенсибілізатор – він пригнічував гліколіз (HK, PFK, PK, LDH), знижував GLUT1/3 та PKM2, і таким чином робив клітини чутливішими до опромінення 8 Гр.

Майже всі ці молекули страждають від однієї й тієї ж проблеми: погана розчинність, низька біодоступність при пероральному застосуванні, швидка кон'югація в печінці та погане проникнення через гематоенцефалічний бар'єр. Тому дослідники звертаються до технологій доставки – і, схоже, це працює.

Як вони «доставляються» до цілі

• Наноліпосоми та полімерні міцели (включаючи MPEG-PCL): стабілізують молекулу, покращують профіль розподілу, збільшують поглинання клітинами гліоми.
• Білосоми та системи, покриті хітозаном, для інтраназального шляху введення: збільшують плинність мембрани/час утримання в носовій порожнині та покращують доступ до ЦНС, минаючи деякі бар'єри.
• Наночастинки PLGA, «магнітоліпосоми», кон'югати альбуміну/лактоферину тощо: покращують транспорт через гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) та накопичення в пухлині; окремі платформи спеціально несуть кверцетин + метаболічний інгібітор (3-BP), що зменшує ангіогенез та об'єм пухлини у мишей.

Справедливості заради, все це ще доклінічні дослідження. Жодна з цих сполук ще не потрапила до рандомізованих досліджень на пацієнтах з гліомами, а порівнянність досліджень на тваринах обмежена різними дизайнами, дозами та тривалістю. Але є деякі підказки щодо того, з чим їх поєднувати.

Що може посилити ефект у майбутньому

• Комбінації з променевою терапією (апігенін як радіосенсибілізатор) та з темозоломідом/іншими цитостатиками (кверцетин/лютеолін) є ідеєю для тестування режимів, що економлять дозу.
• Профілювання мікроРНК: лютеолін/апігенін, ймовірно, змінюють «мережу» регуляції генів пухлини; систематична омніка може запропонувати мішені та біомаркери відповіді.
• Фармакокінетичне/фармакодинамічне моделювання: допоможе вибрати режими дозування та «вікна» для підтримки терапевтичних концентрацій у пухлинній тканині з мінімальними ризиками.
• Стандартизація моделей: сьогодні різноманітність методів ускладнює порівняння ефектів між дослідженнями; необхідні протоколи з єдиними кінцевими точками (об'єм, Ki-67, щільність судин, виживання).

Нарешті, важливий «земний» висновок: пити ромашковий чай або вживати більше петрушки – це, звичайно, добре, але не терапія гліоми. Концентрації, ефективні в експериментах, незрівнянні з тими, що забезпечується звичайним харчуванням, а підхід з харчовими добавками має як ризики, так і ілюзії. Якщо ці молекули мають клінічне майбутнє, то в наноформах і в комбінованих схемах лікування, а не як самостійні «природні препарати».

Короткий зміст

Лютеолін, кверцетин та апігенін демонструють переконливу антигліомну активність у клітинних лініях та тваринах, але їхній шлях до клініки обмежений фармакокінетикою та гематоенцефалічним бар'єром (ГББ). Арсенал вже включає технологічні рішення для доставки та логічні комбінації з променевою/хіміотерапією; наступним кроком є добре розроблені доклінічні та клінічні випробування з біомаркерами відповіді.

Джерело: Юстинська В., Грабарчик М., Смолінська Е. та ін. Харчові поліфеноли: лютеолін, кверцетин та апігенін як потенційні терапевтичні засоби в лікуванні гліом. Nutrients. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202