Грип та COVID-19 можуть «розбудити» сплячі клітини раку молочної залози в легенях

Стаття, опублікована в журналі Nature, пов'язує інфекційні захворювання та онкологію прямим зв'язком: поширені респіраторні віруси – грип та SARS-CoV-2 – здатні «розбудити» поширені клітини раку молочної залози, які роками перебували в стані сну в легенях після успішного лікування. Використовуючи моделі на мишах, автори показали, що вже через кілька днів після зараження такі клітини втрачають свій «сплячий» фенотип, починають ділитися, а через два тижні розвивають метастатичні вогнища. Ключем до перемикання є медіатор запалення інтерлейкін-6 (IL-6). Аналіз біобанку Великої Британії та бази даних Flatiron Health додав людський контекст: «ті, хто вижив» після раку та переніс COVID-19, мали майже вдвічі вищий ризик смерті від раку, а пацієнти з раком молочної залози мали вищий ризик подальшого виявлення метастазів у легенях.

Що саме вони зробили?

• Ми змоделювали «сплячі» дисеміновані клітини (ДКК) раку молочної залози в легенях на лінії MMTV-Her2: поодинокі клітини HER2⁺ роками зберігають «спокійний» мезенхімальний фенотип і майже не діляться. Потім ми інфікували мишей вірусом грипу А або адаптованим до мишей SARS-CoV-2 MA10 та відстежували долю цих клітин з часом.
• «Пробудження» вимірювалося збільшенням кількості клітин HER2⁺, появою маркера поділу Ki-67 та переходом від мезенхімальних ознак (віментин) до більш епітеліальних (EpCAM).
• Ми повторили експеримент на мишах з нокаутом Il6, щоб перевірити причинну роль IL-6, та проаналізували імунний «фон» у легенях – що роблять CD4⁺ та CD8⁺ Т-клітини після інфікування.
• У «людській частині» було досліджено дві бази даних: UK Biobank (хто вижив після різних видів раку) та Flatiron Health (36 845 пацієнтів з раком молочної залози), щоб зрозуміти, як історія COVID-19 корелює з ризиком смерті та легеневих метастазів.

Ключові результати та цифри

• У мишей: «пробудження» за дні. Після грипу та після SARS-CoV-2 кількість клітин HER2⁺ у легенях поступово збільшується до 3-го та 9-го днів і сильно до 28-го дня; частка клітин Ki-67⁺ (що діляться) збільшується; фенотип зміщується від «спокійного» мезенхімального до проліферативного. Всі ці переходи залежать від IL-6: у мишей Il6-KO «підйому» майже немає, хоча сам вірус реплікується в легенях порівнянно.
• Імунна «архітектура» проти нас. У поствірусний період CD4⁺ Т-клітини парадоксально підтримують метастатичне навантаження, пригнічуючи активацію та цитотоксичність CD8⁺ клітин; самі DCC також перешкоджають повній активації Т-клітин у легеневому мікросередовищі.
• У людей: сигнал ризику після COVID-19. У британському біобанку серед онкологічних пацієнтів, у яких діагноз був поставлений у віддаленому минулому (≥5 років до пандемії), позитивний результат ПЛР SARS-CoV-2 був пов'язаний зі збільшенням смертності:
  - від усіх причин: OR 4,50 (95% ДІ 3,49-5,81);
  - смертність, не пов'язана з COVID: OR 2,56 (1,86-3,51);
  - смертність від раку: OR 1,85 (1,14-3,02).
  Ефект був максимальним у перші місяці після інфікування (у короткому вікні спостереження OR для смертності від раку підскочив до 8,24), потім значно послабшав. У Flatiron Health серед жінок з раком молочної залози наявність COVID-19 в анамнезі була пов'язана з підвищеним ризиком подальшого діагнозу метастазів у легенях: HR 1,44 (1,01-2,05).

Чому це важливо?

• Новий механізм рецидиву. Робота показує, що «нормальне» запалення легень, спричинене вірусами, може бути тим самим тригером, який вимикає програму спокою в окремих пухлинних клітинах і розв'язує їм руки для росту. Це частково пояснює надмірну смертність від раку в перші роки пандемії, яка не обмежується затримками у скринінгу та лікуванні.
• Точна ціль та часове вікно. Сигнальна вісь IL-6/STAT3, здається, є критично важливою саме на ранній стадії після інфікування, що свідчить про те, що потенційні профілактичні втручання повинні бути залежними від часу та цілеспрямованими.

Що це може означати на практиці

• Для тих, хто пережив рак
  • Профілактика респіраторних інфекцій (вакцинація проти грипу та COVID-19 згідно з рекомендаціями, сезонна обережність, своєчасне лікування) набуває додаткового значення – це не лише захист від тяжкого перебігу, а й потенційне зниження ризику раку в найближчі місяці після захворювання.
  • У разі попередньої інфекції має сенс посилити онковагілітантний нагляд у короткий «постінфекційний» період (наприклад, не відкладайте подальші візити/обстеження, якщо вони вже показані згідно з планом).
• Для лікарів та систем охорони здоров'я:
  • Існує підстава враховувати стратифікацію ризику у пацієнтів, які вижили після раку та нещодавно перенесли вірусну інфекцію, та тестувати цілеспрямовану протизапальну профілактику в клінічних випробуваннях (включаючи блокаду IL-6), враховуючи ризики та протипоказання.
  • Важливо не узагальнювати висновки на всіх і все: мова йде про групи ризику та чіткий часовий інтервал, а не про хронічне пригнічення запалення.

Як це співвідноситься з попередніми даними?

Раніше стверджувалося, що запалення є «поштовхом» до метастазування; пандемія забезпечила унікальну «природну» перевірку цієї гіпотези. Нова стаття пов'язує причинний експеримент на мишах з реальними когортами та вказує на IL-6 як центральний вузол. Популярний переказ самого Nature та спеціалізованих ЗМІ підкреслює той самий зв'язок між механізмом та епідеміологією.

Обмеження

• Мишачі моделі не еквівалентні людським: дози вірусу, час та масштаб ефекту не можуть бути безпосередньо передані.
• UK Biobank та Flatiron є обсерваційними: можливі залишкові фактори, що впливають на результати (невраховані інфекції у «негативних» випадках), відмінності в доступі до медичної допомоги, тестування, вакцинації).
• Основна увага приділяється раку молочної залози та метастазам у легені; інші пухлини/органи потребують окремого тестування. Однак узгодженість сигналів підвищує довіру до загальної моделі.

Що далі?

• Клінічні випробування стратегій, залежних від часу, у пацієнтів, які вижили після раку та респіраторних інфекцій: від блокаторів IL-6 до протоколів «посиленого спостереження» в перші місяці.
• Уточнення біомаркерів пробудження (IL-6, транскрипційні сигнатури DCC, імунні профілі легень) та картування вікон ризику за часом після інфекції.
• Перевірка того, чи поширюється механізм на інші пухлини та інші тригери запалення легень.

Джерело: Chia, SB, Johnson, BJ, Hu, J. et al. Респіраторні вірусні інфекції пробуджують метастатичні клітини раку молочної залози в легенях. Nature (2025). (Онлайн 30 липня 2025 р.). Ключові механістичні та епідеміологічні висновки, включаючи роль IL-6, оцінки ризиків для здоров'я біобанку Великої Британії та Flatiron, викладені в оригінальній статті та додатково обговорюються в редакційній статті Nature.https://doi.org/10.1038/s41586-025-09332-0