Лікування дофаміном знижує симптоми хвороби Альцгеймера

Новий спосіб боротьби з хворобою Альцгеймера було відкрито Такаомі Саїдо та його командою в Центрі мозку RIKEN (CBS) у Японії. Використовуючи модель на мишах, дослідники виявили, що лікування дофаміном може полегшити фізичні симптоми в мозку, а також покращити пам'ять.

Дослідження, опубліковане в журналі Science Signaling, розглядає роль дофаміну у стимуляції вироблення неприлізину, ферменту, який може розщеплювати шкідливі бляшки в мозку, що є ознакою хвороби Альцгеймера. Якщо подібні результати будуть виявлені в клінічних випробуваннях на людях, це може призвести до нового способу лікування цієї хвороби.

Утворення затверділих бляшок навколо нейронів є однією з найперших ознак хвороби Альцгеймера, часто починаючи за десятиліття до появи поведінкових симптомів, таких як втрата пам'яті. Ці бляшки утворюються з фрагментів пептиду бета-амілоїду, які накопичуються з часом.

У новому дослідженні команда Саїдо з RIKEN CBS зосереджується на ферменті неприлізині, оскільки попередні експерименти показали, що генетична маніпуляція, яка збільшує вироблення неприлізину в мозку – процес, який називається бустингом – призводить до зменшення кількості бета-амілоїдних бляшок та покращення пам'яті у мишей.

Хоча генетична маніпуляція мишами для отримання неприлізину корисна в експериментальних умовах, для лікування людей необхідно знайти спосіб зробити це за допомогою ліків. Таблетки або ін'єкції неприлізину неприйлезину неприйнятні, оскільки фермент не може потрапити в мозок з кровотоку.

Першим кроком у новому дослідженні було ретельне дослідження різноманітних молекул, щоб визначити, які з них можуть природним чином підвищити рівень неприлізину в потрібних частинах мозку. Попереднє дослідження команди звузило пошук до гормонів, що виробляються гіпоталамусом, і вони виявили, що застосування дофаміну до клітин мозку, культивованих у чашці, призводить до підвищення рівня неприлізину та зниження рівня вільного бета-амілоїду.

Використовуючи систему DREADD, вони вставили невеликі дизайнерські рецептори в нейрони, що виробляють дофамін, у вентральній тегментальній ділянці мозку миші. Додаючи відповідний дизайнерський препарат до їжі мишей, дослідники змогли послідовно активувати ці нейрони, і тільки ці нейрони, в мозку мишей.

Як і в чашках, активація призвела до підвищення рівня неприлізину та зниження рівня вільного бета-амілоїду, але лише в передній частині мозку мишей. Але чи могла терапія очистити бляшки? Так.

Дослідники повторили експеримент, використовуючи спеціальну мишачу модель хвороби Альцгеймера, в якій у мишей розвиваються бета-амілоїдні бляшки. Вісім тижнів хронічного лікування призвели до значного зменшення кількості бляшок у префронтальній корі цих мишей.

Система DREADD — це система для точного маніпулювання певними нейронами. Але вона не дуже корисна в клінічних умовах для людей.

В останніх експериментах перевіряли вплив лікування L-ДОФА. L-ДОФА – це молекула-попередник дофаміну, яка часто використовується для лікування хвороби Паркінсона, оскільки вона може потрапляти в мозок з крові, де потім перетворюється на дофамін.

Обробка модельних мишей L-ДОФА призвела до підвищення рівня неприлізину та зменшення кількості бета-амілоїдних бляшок як у передній, так і в задній частині мозку. Модельні миші, яких отримували L-ДОФА протягом трьох місяців, також показали кращі результати в тестах на пам'ять, ніж неліковані модельні миші.

Тести показали, що рівень неприлізину природним чином знижується з віком у здорових мишей, особливо в передній частині мозку, що, можливо, робить його хорошим біомаркером для доклінічної діагностики хвороби Альцгеймера або для діагностики осіб з підвищеним ризиком. Як дофамін спричиняє підвищення рівня неприлізину, залишається невідомим і є наступною темою дослідження для групи Саїдо.

«Ми показали, що лікування L-ДОФА може допомогти зменшити шкідливі бета-амілоїдні бляшки та покращити функцію пам’яті у мишачих моделях хвороби Альцгеймера», – пояснює Ватамура Наото, перший автор дослідження.

«Однак відомо, що лікування L-ДОФА має серйозні побічні ефекти у пацієнтів із хворобою Паркінсона. Тому нашим наступним кроком є дослідження того, як дофамін регулює неприлізин у мозку, що має призвести до розробки нового профілактичного підходу, який можна було б розпочати на доклінічній стадії хвороби Альцгеймера».