Материнська мікробіота програмує розвиток стресового вузла у майбутнього потомства

У статті, опублікованій у журналі «Гормони та поведінка», показано, що кишкова мікробіота задає параметри для розвитку паравентрикулярного ядра гіпоталамуса (ПВЯ), ключового центру стресової реакції. Миші, вирощені без мікробів (без мікробів, GF), мали менше клітин у ПВЯ як у неонатальному періоді, так і в дорослому віці, без зміни об'єму ядра (тобто зменшується щільність клітин). Перехресне вигодовування показало, що ефект програмується ще до народження, через материнську мікробіоту.

Передісторія

Що таке ПВЯ і чому воно важливе?
Паравентрикулярне ядро гіпоталамуса (ПВЯ) є «центром» стресової системи: його нейрони кортикотропінового ретикулуму активують гіпоталамо-гіпофізарно-надниркову (ГГН) вісь і впливають на поведінку, мотивацію, водно-сольовий баланс та енергетичний обмін. Тому будь-які зміни в клітинному складі ПВЯ потенційно змінюють реактивність на стрес та гомеостаз.

Мікробіота та вісь стресу: класичні дані.
Навіть у «класичних» експериментах було показано, що у мишей, вирощених без мікробів (без мікробів, GF), реакція осі гіпоталамо-гіпофізарно-надпочечникової системи (ГГН) на стрес є гіперреактивною; колонізація «дружніми» бактеріями (наприклад, Bifidobacterium) частково нормалізує цей фенотип. Це була перша пряма ознака того, що кишкові мікроби «налаштовують» нейроендокринну систему стресу.

Материнська мікробіота та пренатальний розвиток мозку.
Пізніше було виявлено, що ефект починається ще до народження: виснаження мікробіоти у вагітних самок (антибіотики/GF) порушує експресію генів аксоногенезу у ембріона та формування таламокортикальних шляхів; ймовірними медіаторами є мікробно-модульовані метаболіти, які передають сигнали мозку, що розвивається. Це було задокументовано в статтях рівня Nature.

Нейроімунний «редуктор»: мікроглія.
Кишкові мікроби керують дозріванням і функціонуванням мікроглії – головних садівників мозку, що розвивається, які регулюють апоптоз/синаптичне обрізання та запальні реакції. За відсутності мікробіоти мікроглія є незрілою та функціонально неповноцінною; відновлення мікробної спільноти частково рятує фенотип. Це забезпечує механізм, за допомогою якого периферична мікробіота може перепрограмувати нейронні ланцюги.

Чому саме зараз увага зосереджена на паравентрикулярному ядре (ПВЯ)?
ПВЯ є вершиною гіпоталамо-гіпофізарно-надпочечникової долі (ГГН), а також вузлом, чутливим до ранніх стресових факторів та харчових сигналів. З'явилися докази того, що активність нейронів ПВЯ^КРГ не лише зумовлює реакцію кортизолу, але й впливає на поведінку/мотивацію; отже, зміни в клітинній архітектурі ПВЯ можуть мати довгострокові наслідки для стійкості до стресу.

Чого бракувало до поточної роботи.
Було відомо, що (а) мікробіота «обертає» вісь HPA та (б) материнська мікробіота програмує нейророзвитокові траєкторії. Але існувала прогалина: чи є анатомічний слід цього саме в PVN — чи змінюється кількість/щільність клітин і коли відкривається «вікно чутливості» (до чи після народження)? Робота в «Гормонах і поведінці» заповнює цю прогалину: за відсутності мікробіоти у мишей спостерігається зменшення кількості клітин PVN у новонароджених і дорослих без зміни об'єму ядра, а перехресне годування показує, що програмування починається пренатально.

Наслідки та наступна миля.
Якщо материнська мікробіота визначає щільність клітин PVN внутрішньоутробно, то модифікатори мікробіоти (материнська дієта, антибіотики, інфекції, пробіотики/постбіотики) можуть впливати на «налаштування» осі стресу у потомства. Подальша робота вимагатиме: профілів одноклітинних PVN (які нейрони - CRH/AVP/OT - уражаються), тестів функції HPA та поведінкових фенотипів у дорослих, а також тестування ролі специфічних метаболітів (наприклад, коротколанцюгових жирних кислот) як сигнальних молекул між кишечником та мозком, що розвивається.

Як це було перевірено?

Автори порівняли потомство нормальних (колонізованих) мишей (CC) та стерильних (GF) мишей, а також використали перехресне вигодовування одразу після народження:

• CC → CC (контроль),
• БФ → БФ (стерильні матері та стерильні цуценята),
• БФ → КК (стерильні цуценята, пересаджені здоровим матерям).

На 7-й день життя у мишей GF → GF та GF → CC кількість клітин у PVN була меншою, ніж у мишей CC → CC, при цьому об'єм PVN залишався незмінним — звідси й зменшення щільності клітин. Другий експеримент на дорослих мишах GF також підтвердив зменшення кількості клітин у PVN (при цьому об'єм залишався незмінним). Є два висновки: 1) підвищена загибель клітин у новонароджених GF залишає незмінний слід; 2) оскільки трансплантація «мікробним» матерям у день народження не виправила дефіцит, материнська мікробіота задає траєкторію розвитку вже в утробі матері. Додатково було зазначено, що стан мікробіоти та стать впливають на загальний розмір переднього мозку (більший у мишей GF; більший у самок) без будь-якої взаємодії факторів.

Чому це важливо?

ПВЯ – це вузлова структура, яка ініціює вісь стресової реакції (ГПА) та бере участь у регуляції вегетативних функцій, водно-сольового балансу та харчування. Якщо материнська мікробіота «змінює» кількість нейронів у ПВЯ до народження, це додає прямий анатомічний зв'язок до зростаючого ланцюга «мікробіота-мозок» і допомагає пояснити, чому ранні фактори (харчування, антибіотики, пологи) мають такий значний вплив на стійкість до стресу та поведінку в подальшому житті. Результат логічно узгоджується з попередніми спостереженнями щодо впливу мікробіоти на перинатальну загибель нейронів та мікроглії.

Чого це не доводить (обмеження)

• Це модель на мишах: перенесення на людину вимагає обережності.
• Зміна «кількості клітин» безпосередньо не вказує на те, які нейрони уражені (наприклад, нейрони CRH паравентрикулярного ядра) або як змінюється функція (гормони стресу, поведінка).
• Механізм залишається відкритим: чи є ці мікробні метаболіти (коротколанцюгові жирні кислоти тощо), імунними сигналами чи взаємодією з глією? Потрібні цілеспрямовані експерименти. (Оглядова література вказує на обидва шляхи.)

Що далі?

• Транскриптоми одноклітинних PVN після маніпуляцій з мікробіотою (включаючи селективне порятунок метаболітів) та функціональних аналізів осі HPA.
• Перевірка того, якою мірою «вікно чутливості» обмежується внутрішньоутробним періодом та раннім постнатальним часом.
• Зв'язок між анатомічними змінами та поведінковими фенотипами у дорослих (реактивність на стрес, харчування, сон) – і чи можна їх «виправити» пізніше.

Джерело: Гормони та поведінка, Epub 21 квітня 2025 р.; Друк, червень 2025 р. (Том 172, стаття 105742). Автори: YC Milligan та ін., Інститут нейронаук Університету штату Джорджія. https://doi.org/10.1016/j.yhbeh.2025.105742