Прорив у дослідженнях старіння: блокування IL-11 подовжує життя і покращує здоров'я

У нещодавньому дослідженні, опублікованому в журналі Nature, використовувалися моделі мишей та різні фармакологічні та генетичні підходи для вивчення того, чи пов'язані прозапальні сигнальні поведінки, що включають інтерлейкін (IL)-11, який активує сигнальні молекули, такі як позаклітинна сигнально-регульована кіназа (ERK) та mTORC1, з поганим здоров'ям та скороченою тривалістю життя.

Дослідження показують, що ознаки старіння, такі як запалення, клітинне старіння та мітохондріальна дисфункція, пов'язані з порушеннями в шляхах, що включають сигнальні молекули, такі як ERK, mTORC1, AMP-активована протеїнкіназа (AMPK) та серин/треонінкіназа 11 (STK11). Метаболічне здоров'я у старіючих організмів пов'язане з віссю AMPK-mTORC1, і було показано, що пригнічення mTOR у мишей продовжує їхнє життя.

Дослідження на тваринних моделях, таких як плодові мушки, дріжджі та черви, вивчали продовження тривалості життя. Однак результати цих досліджень не можна безпосередньо застосовувати до покращення здоров'я, оскільки продовження тривалості життя не еквівалентне покращенню здоров'я. Тому важливо окремо досліджувати вплив різних втручань на тривалість життя та здоров'я. Миші є придатними моделями в цьому відношенні, оскільки вони демонструють патології старіння, подібні до тих, що спостерігаються у людей.

Хронічне стерильне запалення є ознакою дисфункціональної імунної системи та однією з ключових особливостей старіння. Втручання, спрямовані на прозапальні цитокіни, можуть позитивно впливати на тривалість життя та його якість.

Дослідники висунули гіпотезу, що IL-11, профіброзний та прозапальний цитокін, що належить до родини цитокінів IL-6, може бути задіяний у патологіях, пов'язаних зі старінням та скороченням тривалості життя. Вони ґрунтували цю гіпотезу на ролі IL-11 в активації шляхів ERK-mTORC1 та JAK-STAT3.

Для цього дослідження дослідники використовували моделі мишей та культури гепатоцитів людини. Первинні гепатоцити людини культивували та стимулювали IL-11 протягом різних періодів часу. Супернатанти цих клітин використовували для аналізів з використанням запальної панелі, що складалася з 92 білків.

Для високопродуктивного фенотипування також використовували людські серцеві фібробласти, оброблені імуноглобуліном G (IgG) або X209, нейтралізуючим антитілом, спрямованим на альфа-субодиницю рецептора IL11 (IL11RA).

Для експериментів було використано три штами мишей: мишей з делецією гена рецептора інтерлейкіну 11 (IL11RA1), мишей з делецією гена IL11 та мишей з геном EGFP, вставленим у ген IL11. Цих мишей піддали різним методам лікування, таким як делеція IL-11 та введення антитіл проти IL-11, і їх використовували для оцінки метаболічних параметрів, фізіологічних ознак та тривалості життя.

Дослідження показало, що експресія IL-11 була підвищена в різних типах клітин і тканин у старіючих мишей, і що делеція гена, що кодує IL-11 або альфа-1 субодиницю рецептора IL-11, захищала мишей від метаболічного зниження, крихкості та поліморбідності з віком.

Крім того, введення антитіл проти IL-11 мишам віком 75 тижнів і старше протягом 25 тижнів покращило функцію м'язів, прискорило метаболізм, знизило рівень біомаркерів старіння та зменшило крихкість. Делеція гена IL11 збільшила тривалість життя мишей в середньому на 24,9%, а лікування 75-тижневих мишей антитілами проти IL-11 збільшило медіану тривалості життя самців і самок на 22,5% і 25% відповідно.

Також було відзначено, що пригнічення IL-11 значно знижує частоту виникнення раку та пухлин, пов'язаних зі старінням.

Результати дослідження підкреслюють негативну роль прозапального цитокіну IL-11 у тривалості життя та якості життя ссавців. Дослідження показало, що антитіла проти IL-11 покращують метаболічні параметри та функцію м'язів, а також знижують захворюваність на рак у мишей. Ці дані свідчать про те, що терапевтичне таргетне вплив на IL-11 може бути цінним у терапії раку та лікуванні фіброзних захворювань легень.