Учені виявили нову важливу причину запального захворювання кишечника

Вчені з Інституту Френсіса Кріка в Лондоні виявили генетичний механізм, що лежить в основі розвитку запального захворювання кишечника (ЗЗК) та інших аутоімунних або запальних станів, а також визначили існуючі препарати, які можуть впливати на цей шлях.

Попередні дослідження асоціації ЗЗК на рівні всього геному та кількох інших запальних та аутоімунних захворювань виявили варіанти в певній ділянці геному, пов'язаній з цими станами. Їхня роль у цих захворюваннях була неясною, оскільки ця частина геному була «генною пустелею», що містила некодувальні ділянки ДНК. Там вони виявили ділянку ДНК, яка збільшувала кількість білків, що виробляються сусідніми генами; цей енхансер транслювався лише в макрофагах, імунних клітинах, що відіграють важливу функцію при ЗЗК.

По суті, це збільшило активність гена під назвою ETS2, гена, досить далекого від тієї ділянки ДНК, яка, як виявили вчені, була необхідною майже для всіх запальних функцій макрофагів, включаючи кілька, що безпосередньо сприяють пошкодженню тканин при ЗЗК. Підвищена активність ETS2 у макрофагах зробила їх схожими на запальні клітини у пацієнтів із ЗЗК.

Результати були опубліковані в журналі Nature.

Немає препаратів, які безпосередньо блокують ETS2, але дослідники виявили, що інгібітори MEK — препарати, які можна використовувати для лікування раку — впливають на інші частини шляху та зменшують запалення в макрофагах та зразках кишечника пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника (ЗЗК).

Це відкриття може допомогти визначити препарати та мішені для лікування ЗЗК, що історично було складно.

Як ЗЗК функціонує в імунній системі? Запальні захворювання кишечника (ЗЗК), які включають виразковий коліт та хворобу Крона, викликають запалення в травному тракті, що призводить до різноманітних симптомів, включаючи біль, діарею та, рідше, запор, втрату ваги та проблеми із засвоєнням поживних речовин. За даними Центрів контролю та профілактики захворювань (CDC), приблизно 6 мільйонів людей у світі мають ЗЗК, і близько 3 мільйонів людей у Сполучених Штатах мають це захворювання. Основна причина не визначена, але останні дослідження показують зв'язок між генетикою, дієтою та кишковою мікробіотою, що може призвести до розвитку ЗЗК.

Лише близько 10% препаратів від цих запальних або аутоімунних захворювань, що проходять клінічну розробку, повністю схвалені для лікування, що, за словами дослідників, що стоять за статтею, відображає недостатнє розуміння того, як працюють ці захворювання. Це спонукало їхнє дослідження розглянути, як генетичні шляхи можуть сприяти розвитку цих захворювань.

Руслан Меджитов, доктор філософії, професор імунобіології Єльської школи медицини, розповів виданню «Medical News Today», що висновки дослідників є дуже важливим кроком у виявленні та таргетуванні генетичних варіантів, які можуть спричиняти запальні захворювання кишечника (ЗЗК) та інші медичні проблеми.

«Дослідження, що шукають генетичні зв’язки з певним захворюванням, часто виявляють сигнали (геномні варіанти), які не відповідають жодним конкретним генам. Це дуже ускладнює з’ясування того, як ці варіанти впливають на розвиток захворювання. У цьому випадку такий генетичний варіант був пов’язаний з ділянкою геному, де довга ділянка ДНК позбавлена генів (так звана «генна пустеля»)», – сказав Меджитов.

«У цьому дослідженні вчені змогли виявити, що цей генетичний варіант, який, як відомо, пов’язаний з підвищеним ризиком запальних захворювань кишечника (ЗЗК), вплинув на ділянку ДНК, яка контролювала експресію гена (так званого ETS2), розташованого далеко від варіанта. Це перше важливе відкриття – зв’язок «анонімної» мутації з певним геном. По-друге, вони показали, що підвищена експресія ETS2 у макрофагах сприяє їхнім запальним функціям, що пояснює, як це сприяє розвитку ЗЗК». – Руслан Меджитов, доктор філософії

Шебнем Юнлюйслер, генний інженер Лондонського інституту регенерації, розповів виданню Medical News Today, що хоча дослідження є кроком уперед у розумінні того, як працюють запальні або аутоімунні захворювання, необхідні масштабніші випробування отриманих результатів.

«Дослідження підкреслює значну роль гена ETS2 у опосередкуванні запалення в макрофагах, особливо в контексті запальних захворювань кишечника (ЗЗК). Визначивши специфічний енхансер у пустелі гена, який регулює ETS2, дослідження забезпечує глибше розуміння того, як генетичні варіації можуть сприяти хронічним запальним станам», – сказав Джунлуйшлер.

«Одним із потенційних недоліків дослідження є те, що експерименти дослідження здебільшого проводилися в контрольованих лабораторних умовах, які можуть не повністю відтворювати складне середовище живого організму. Більш різноманітні та великі зразки могли б допомогти підтвердити результати», – додала вона.

Чи можна зменшити перебіг ЗЗК за допомогою існуючих препаратів? «ЗЗК – це складне захворювання, в якому багато генів сприяють різним чином. Цей конкретний шлях може бути актуальним для певної групи пацієнтів із ЗЗК», – сказав Меджитов. «Але ширше значення полягає в тому, що підходи, що використовуються тут, можуть бути застосовні до інших випадків, коли генетичні варіанти мають невідомий механістичний зв’язок із захворюванням (і не лише із ЗЗК)».

Джунлуйшлер сказала, що завдяки ширшому застосуванню висновків дослідників, здатність боротися з аутоімунними захворюваннями може значно зрости. Однак вона застерігає, що делікатна природа таких захворювань та їхні шляхи поширення в організмі можуть ускладнити лікування.

«Якщо ці висновки виявляться широко застосовними, вони можуть призвести до нових методів лікування, спрямованих на ETS2, потенційно зменшуючи запалення ефективніше та з меншою кількістю побічних ефектів, ніж сучасні методи лікування. Однак, спрямованість на ETS2 може бути складною та вимагає ретельного планування, щоб уникнути небажаних наслідків для інших функцій організму», – сказала вона.