Учені знайшли спосіб лікувати хворобу Альцгеймера за допомогою антитіл

Дослідники знайшли спосіб лікування хвороби Альцгеймера за допомогою антитіл з подвійною специфічністю: одна половина молекули антитіла обходить контрольну точку між мозком і кровоносним капіляром, а інша зв'язується з білком, який викликає загибель нейронів мозку.

Вчені біотехнологічної компанії Genentech знають, як потрапити в мозок через кровоносні судини. На перший погляд, проблем немає: мозок забезпечується киснем і поживними речовинами через звичайну мережу капілярів. Але понад сто років тому фізіологи відкрили так званий гематоенцефалічний бар'єр між мозком і кровоносною системою. Його функція полягає в підтримці біохімічної сталості в мозку: жодні випадкові зміни (наприклад, іонного складу чи рівня pH крові) не повинні впливати на функціонування мозку; нейромедіатори, що контролюють інші системи органів, не повинні проникати в мозок; тим більше, що мозок закритий для більшості великих молекул, таких як антитіла та бактеріальні токсини (не кажучи вже про самі бактерії). Клітини стінок капілярів у мозку мають надзвичайно щільні з'єднання та ряд інших особливостей, що захищають мозок від небажаного проникнення. В результаті концентрація тих самих антитіл тут у тисячу разів менша, ніж у кровотоці.

Але для лікування багатьох захворювань важливо доставляти ліки в мозок. А якщо цим препаратом є такі великі білки, як антитіла, то ефективність лікування різко знижується. Тим часом багато надій пов'язують зі штучними антитілами, в тому числі серед тих, хто вивчає хворобу Альцгеймера. Це захворювання супроводжується утворенням амілоїдних мас у нейронах – іншими словами, «осаду» неправильно упакованих білкових молекул, що руйнує нервові клітини. Серед білків, відповідальних за утворення амілоїдів при альцгеймеризмі, найбільш популярною є β-секретаза 1, яку найчастіше обирають як мішень для терапії.

Отже, щоб пробити гематоенцефалічний бар'єр, дослідники створили двонаправлені антитіла. Одна частина молекули розпізнавала фермент β-секретазу, інша – білок трансферин у стінках кровоносних судин. Останній є рецептором, відповідальним за потік іонів заліза в мозок. За задумом вчених, антитіла хапалися за трансферин, який переносив їх у мозок: таким чином, бар'єр між мозком і кровоносною системою, так би мовити, «залишався в холоді».

Водночас дослідникам довелося вирішити ще одну проблему, цього разу пов'язану з самими антитілами. Сила, з якою антитіла зв'язуються зі своєю цільовою молекулою – антигеном – називається афінністю. Зазвичай, чим вища афінність, тим краще антитіло. З медичної точки зору, антитіла, що зв'язуються найсильніше, є найефективнішими. Але в цьому випадку вченим довелося зменшити силу зв'язування створених антитіл з трансферином, інакше вони міцно зв'язувалися б з носієм і застрягали б на порозі. Стратегія окупилася: в експериментах на мишах, лише через день після того, як тваринам ввели ці антитіла, кількість амілоїдогенних білків у мозку знизилася на 47%.

У своїй роботі дослідники пішли проти правил, які говорять, що антитіла повинні бути суворо специфічними та мати високу спорідненість, тобто дуже міцно зв'язуватися лише з однією мішенню. Але саме слабо зв'язуючі антитіла з множинною специфічністю можуть допомогти в лікуванні не лише хвороби Альцгеймера, але й у терапії раку. Ракові клітини несуть на своїй поверхні білки, які можуть розпізнаватися антитілами, але ці ж білки виробляються й іншими клітинами, внаслідок чого антитіла проти ракових клітин часто вбивають і здорові клітини. Мультиспецифічні антитіла могли б розпізнавати комбінацію поверхневих білків, характерних для ракових клітин, і набір таких білків дозволив би антитілам міцно зв'язуватися лише з раковими клітинами, а не з нормальними клітинами, на яких вони просто не трималися б.

Скептики з конкуруючих компаній стверджують, що через низьку специфічність антитіла, розроблені Genentech, не будуть використовуватися клінічно, оскільки це вимагатиме введення їх величезної кількості людям. Автори, однак, стверджують, що в цьому не буде потреби: наші антитіла діють набагато довше, ніж у мишей, а надлишок їх, який довелося вводити піддослідним тваринам, — це просто специфіка «мишачої» системи...

[ 1 ], [ 2 ]