Учені розкрили, чому повторні випадки лихоманки денге протікають важче, ніж первинна інфекція

У світі спостерігається значне зростання випадків захворювання на лихоманку денге, що викликає нові питання про те, хто має вищий ризик розвитку важких форм хвороби, що передається комарами.

Захворюваність на інфекцію зросла на порядок у так званому «поясі денге», який включає Центральну та Південну Америку, країни Африки на південь від Сахари, Південно-Східну Азію та великі території південної частини Тихого океану, де розташовані густонаселені острови. За даними Всесвітньої організації охорони здоров'я, денге є найпоширенішим та найшвидше зростаючим трансмісивним захворюванням у світі.

Тільки в Америці за перші три місяці 2024 року було зареєстровано понад 5,2 мільйона випадків захворювання та понад 1000 смертей, повідомила у квітні Панамериканська організація охорони здоров'я, відзначивши значне зростання порівняно з аналогічним періодом 2023 року.

Подібна ситуація спостерігається в інших районах, уражених лихоманкою денге, де недоліки в боротьбі з переносниками інфекції в поєднанні з глобальною зміною клімату призвели до вибуху кількості кровожерливих комарів, рої яких переміщуються в райони, які раніше вважалися вільними від денге. Кров’ю харчуються лише самки комарів, оскільки їм постійно потрібні поживні речовини з неї для годування яєць.

Зараз, понад два десятиліття моніторингу лихоманки денге в Таїланді дають відповіді на багато питань у той час, коли світ найбільше потребує лідерства.

Результати дослідження показують, як різні підгрупи — які вірусологи називають підтипами — вірусу денге впливають на ризик тяжкого зараження в майбутньому. Роками відомо, що ті, хто інфікується під час наступних спалахів після типово легкого першого зараження, мають значний ризик тяжкого перебігу захворювання з подальшими інфекціями. У новому дослідженні нарешті проаналізували понад 15 000 випадків, щоб з'ясувати, чому.

У статті, опублікованій у журналі Science Translational Medicine, міжнародна команда вчених пояснила, як чотири підтипи вірусу денге — DENV-1, 2, 3 та 4 — впливають на ризик повторних важких інфекцій. Ці висновки забезпечують нову основу для моніторингу захворювань та закладають основу для стратегій вакцинації, оскільки нові вакцини проти денге стають доступними.

Команда також наголосила, що денге, підступну тропічну хворобу, можна розглядати в контексті інших поширених вірусних захворювань, що циркулюють у світі.

«Здатність таких вірусів, як SARS-CoV-2 та грип, постійно змінювати свою генетичну структуру у відповідь на селективний тиск популяційного імунітету ускладнює зусилля з контролю», – сказав доктор Лін Ван, провідний автор дослідження денге.

«У випадку з вірусом денге, арбовірусом, який щороку інфікує понад 100 мільйонів людей, ситуація ще складніша», – продовжив Ван. «Люди з високими титрами антитіл проти вірусу денге захищені від інфекції та розвитку тяжкого захворювання».

«Однак, люди з титрами субнейтралізуючих антитіл демонстрували найвищий ризик тяжкого захворювання через кілька гіпотетичних механізмів, включаючи антитілозалежне посилення», — сказав Ван, дослідник кафедри генетики Кембриджського університету в Англії.

Інфекція денге може бути підступною. Деякі пацієнти, які перехворіли на неї, але знову заразилися під час наступного спалаху, можуть відчувати більш важкі симптоми під час другого спалаху. Але більшість досліджень повторних інфекцій денге розглядали кожен серотип як невідрізний від інших, кажуть Ван та його колеги, зазначаючи, що генетичні відмінності кожного серотипу необхідно оцінити, щоб краще зрозуміти потенційні ризики.

Щоб отримати чіткішу картину, дослідники вивчили кожен серотип у понад 15 000 пацієнтів, щоб зрозуміти, чому перші зараження лихоманкою денге зазвичай протікають легше, ніж наступні. Ван працював у співпраці з двома центрами в Бангкоку, Таїланд, кількома дослідницькими інститутами в США та одним у Франції.

Щоб визначити, як кожен серотип вірусу впливає на ризик тяжкого захворювання, Ван та його колеги проаналізували генетичні дані вірусу. Команда також дослідила госпіталізації пацієнтів з лихоманкою денге, щоб визначити, який підтип вірусу спричинив їхню інфекцію. Дослідники зібрали дані за 21 рік спостереження за лихоманкою денге, з 1994 по 2014 рік, у дитячій лікарні в Бангкоку, охопивши 15 281 випадок. Це дозволило їм виявити повторні випадки та кожен вірусний серотип серед усіх інфекцій.

Використовуючи лікарняні записи пацієнтів дитячого віку, дослідники виявили зв'язок між госпіталізацією та порядком, у якому пацієнти були інфіковані різними серотипами вірусу денге. Вони також змогли визначити, які комбінації вірусних підтипів вказують на легкі або тяжкі форми денге. Наприклад, люди, інфіковані серотипами, дуже схожими один на одного, такими як DENV-3 та DENV-4, або дуже різними серотипами, як у випадку DENV-1 та DENV-4, мали менший ризик тяжкого перебігу захворювання у разі повторного інфікування.

Однак пацієнти, інфіковані серотипами, що відрізнялися лише помірно, мали вищий ризик розвитку тяжких симптомів із подальшими інфекціями. До групи найвищого ризику в цій категорії входили пацієнти, які спочатку були інфіковані DENV-2, а потім згодом інфіковані DENV-1.

Нове дослідження додає ясності щодо ризиків захворювання, яке може здатися нелогічним для широкої громадськості. Наприклад, у більшості людей, які нещодавно заразилися лихоманкою денге, симптоми проявляються дуже легко або взагалі відсутні. Але для тих, хто все ж захворів, основними симптомами є лихоманка, головний біль, біль у тілі, нудота та висип, які посилюються при тяжкому перебігу інфекції.

Протягом понад століття сильний напад денге відомий як лихоманка «перелому кісток» через інтенсивність болю та супутні м’язові спазми.

Вірус переноситься в тропіках і субтропіках комарами Aedes aegypti та Aedes albopictus, які є ендемічними в поясі денге. Але хоча цей пояс, який простягається між 35 градусами північної та 35 градусами південної широти, традиційно був домівкою для комарів, що переносять денге, вчені кажуть, що їхній ареал розширюється на північ, оскільки зміна клімату продовжується.

Тим часом Ван каже, що спільне дослідження заклало основу для кращого розуміння функції імунної системи при подальших важких інфекціях денге.

«Ці результати свідчать про те, що імунний імпринтинг допомагає визначити ризик захворювання на денге та забезпечує спосіб моніторингу змін у профілі ризику населення, а також кількісної оцінки профілів ризику кандидатів на вакцину», – підсумував Ван. «Це ставатиме дедалі важливішим у міру впровадження вакцин проти денге».

Результати роботи детально описані у статті, опублікованій у журналі Science Translational Medicine.