«Живі ліки» для кишечника: як інженери перетворюють пробіотики на розумні біоматеріали для боротьби із запальними захворюваннями кишечника

Виразковий коліт та хвороба Крона все частіше лікуються, але безпечного «ліку», який би був точним, м’яким та тривалої дії, бракувало. Новий огляд у журналі Theranostics показує, що кандидатом є штучно створені пробіотики: живі мікроорганізми, «упаковані» в розумні оболонки або генетично модифіковані для секреції протизапальних молекул та відновлення слизового бар’єру. Автори систематизують десятки підходів — від гідрогелів, що реагують на запалення, до бактерій, що доставляють терапевтичні білки — і ретельно зводять їх до практичних сценаріїв для пацієнтів із запальними захворюваннями кишечника (ЗЗК).

Передумови дослідження

Згідно з оцінками GBD, понад 6,8 мільйона людей у світі живуть із ЗЗК, і захворюваність продовжує зростати в країнах, які швидко урбанізуються. Це створює навантаження на систему охорони здоров'я та робить нагальною потребу в пошуку безпечніших та зручніших довгострокових методів лікування.

• Стандарт лікування та його обмеження. Сьогодні «стовпами» лікарських засобів є 5-АСК, глюкокортикостероїди, імуномодулятори, біологічні препарати (анти-ФНП, антиінтегринні, анти-IL-12/23) та інгібітори JAK. Але деякі пацієнти не реагують на індукцію, багато хто втрачає відповідь, а системні побічні ефекти та вартість залишаються проблемою. Це спонукає до місцевої дії та більш щадних підходів.
• Навіщо звертати увагу на мікробіоту та «відновлення» бар'єру. При ЗЗК спостерігаються дисбактеріоз, порушення утворення слизу та щільних контактів епітелію, гіперактивація TLR/NF-κB та оксидативний стрес. Звідси й ідея терапії, яка відновлює бар'єр, модулює імунну відповідь та коригує мікробний склад – те, що потенційно можуть робити добре розроблені пробіотики.
• Проблема доставки живих бактерій. Ротово-кишковий тракт – це вороже середовище: кислота, жовчні солі, ферменти, шар слизу, імунні пастки. Без захисту «живі» агенти гинуть або не досягають товстої кишки в необхідній кількості, тому потрібні розумні переносники, стійкі до pH/жовчі та відкриваються саме в місці запалення.
• Що пропонують матеріали та синтетична біологія. Сучасні підходи поєднують:
  • Гідрогелі та капсули (альгінат, пектин, ГА, хітозан), включаючи чутливі до ROS/NO/H₂S, які «відкриваються» під час запалення;
  • Модифікації поверхні для кращої адгезії до слизової оболонки;
  • Генетично налаштовані штами ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus), що синтезують IL-10, анти-TNF-фактори, антиоксидантні ферменти тощо;
  • Комбіновані платформи – бактерії + наночастинки/ліки. Ці напрямки систематизовані в огляді Theranostics.
• Нормативна база для «живих біопрепаратів». Клінічний переклад зосереджений на стабільності, стандартизації виробництва та біобезпеці (генетичні «перемикачі», контроль колонізації). Для таких живих біотерапевтичних продуктів (ЖБП) FDA видало окремі рекомендації щодо інформації про КМЦ на ранніх стадіях досліджень, що формує вимоги до якості та простежуваності штамів.
• Яка користь цього огляду? Він об'єднує різні досягнення в матеріалознавстві та синтетичній біології в практичну карту галузі: які механізми дії мають штучно створені пробіотики, які носії вже працюють у тваринних моделях ЗЗК, які вузькі місця (доза, тривалість колонізації, безпека) перешкоджають переходу до пацієнтів. Це визначає порядок денний для подальших доклінічних та клінічних досліджень.

Чому це важливо?

Класичні схеми терапії ЗЗК (5-АСК, стероїди, анти-ФНП, інгібітори JAK) допомагають не всім і часто викликають системні побічні ефекти. Створені штучні пробіотики обіцяють місцеву, щадну та довготривалу терапію: бактерії колонізують запалені ділянки, діють на місці та працюють «на вимогу», коли маркери запалення високі.

Як «живі матеріали» зцілюють кишечник

В огляді визначено чотири ключові механізми дії:

• Імуномодуляція – зміщення відповіді в бік протизапальних цитокінів та Treg; ослаблення сигналізації TLR/NF-κB.
• Антиоксидантний ефект – активація шляху NRF2 та нейтралізація активних форм кисню (ROS) у вогнищах запалення.
• Відновлення бар'єрів – зміцнення щільних контактів, стимулювання вироблення муцинів та коротколанцюгових жирних кислот (КЛЖК).
• Контроль мікробіоценозу – пригнічення патогенів бактеріцинами та їх витіснення шляхом конкуренції за адгезію.

Інженерні стратегії: від «панцирів» до налаштування генів

1) Розумні оболонки та носії.
Пребіотичні та полімерні гідрогелі захищають бактерії від кислого середовища шлунка та вивільняють їх лише в товстій кишці. Існують системи, які «відчувають» NO, ROS або H₂S — молекули запалення — та відкриваються саме там, де потрібна терапія. Використовуються альгінат, гіалуронова кислота, пектин, хітозан, волокнисті матриці та навіть структури, надруковані на 3D-принтері.

2) Модифікації поверхні.
Полісахариди та адгезійні пептиди (біортогональні кон'югації) «пришиваються» до бактерій, наносяться реактивні нанопокриття – це підвищує виживання, цілеспрямовану адгезію до слизової оболонки та доставку корисних метаболітів.

3) Генна інженерія.
Штами (часто E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) налаштовані на синтез IL-10, анти-IL-1β/-TNF-факторів, антиоксидантних ферментів, сенсори запалення та молекул, що відновлюють окисно-відновний баланс – на тваринних моделях це вже знижує активність коліту.

4) Комбіновані платформи.
Бактерії + наночастинки/ліки всередині «капсули»: так поєднуються ефекти живої терапії та контрольованого вивільнення ліків. У низці досліджень гіалуронатне покриття спрямовує структуру безпосередньо на запалену слизову оболонку.

Що ближче до клініки

Автори детально розглядають комерційні багатоштамові продукти VSL#3® та LGG® як еталони для розробки рецептури та доставки (капсули, мікрокапсули, кріосушіння) та порівнюють їх з більш «просунутими» інженерними вузлами. Ідея полягає в тому, щоб перенести розроблені рішення для стабільності та дозування на нове покоління живих біоматеріалів.

Проблеми, які ще потребують вирішення

• Стабільність та дозування: Підтримуйте життєздатність, контролюйте колонізацію та забезпечуйте відтворювану дозу при кожному введенні.
• Точність і безпека. Усувають горизонтальний перенос генів, непередбачувані імунні ефекти та дисбактеріоз.
• Виробництво та регулювання. Масштабовані «чисті» процеси та відповідність вимогам для живих біотерапевтичних продуктів (ЖБП) – без цього клінічний перехід буде повільним. В огляді пропонуються конкретні шляхи – стандарти культивування, відстеження штамів, «запобіжні вимикачі».

Куди прямує поле?

Тенденція очевидна: перехід від пробіотиків, подібних до харчових добавок, до раціонально розроблених «живих ліків» за допомогою матеріалів та синтетичної біології. На горизонті з'являються персоналізовані коктейлі для мікробіоти пацієнта, сенсорні штами, які вмикають терапію лише тоді, коли запалення спалахує, та платформи «бактерія-носій + ліки», які можуть підтримувати ремісію протягом місяців.

Джерело: Санг Г. та ін. Створені біоматеріали на основі пробіотиків для лікування запальних захворювань кишечника. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983