З'ясовано механізм перетворення «хорошого» ліпопротеїну в «поганий»
Останній перегляд: 16.10.2021
Весь контент iLive перевіряється медичними експертами, щоб забезпечити максимально можливу точність і відповідність фактам.
У нас є строгі правила щодо вибору джерел інформації та ми посилаємося тільки на авторитетні сайти, академічні дослідницькі інститути і, по можливості, доведені медичні дослідження. Зверніть увагу, що цифри в дужках ([1], [2] і т. д.) є інтерактивними посиланнями на такі дослідження.
Якщо ви вважаєте, що який-небудь з наших матеріалів є неточним, застарілим або іншим чином сумнівним, виберіть його і натисніть Ctrl + Enter.
Американські вчені з Національної лабораторії Лоуренса в Берклі остаточно з'ясували, як білок - переносник ефірів холестерину (CETP) забезпечує трансфер холестерину з «хороших» ліпопротеїнів високої щільності (HDLs ) в «погані» ліпопротеїни низької щільності (LDLs). Це відкриває нові шляхи для дизайну більш безпечних та ефективних CETP-інгібіторів нового покоління, які могли б запобігати розвитку серцево-судинних захворювань.
(1) CETP проникає в HDL. (2) Утворення пір з обох кінців CETP. (3) Пори сполучаються з порожниною в CETP, утворюючи канал для трансферу холестерину, (4) що призводить до зменшення HDL в розмірі. (Ілюстрація Gang Ren / Berkeley Lab.)
Очолює наукову групу, яка першою записала структурне уявлення взаємодій CETP з HDLs і LDLs, Ган Жень, фахівець з електронної мікроскопії і фізик-матеріалознавець з Лабораторії Лоуренса в Берклі. Отримані нею структурні відображення і структурний аналіз підтверджують гіпотезу про те, що холестерин передається з HDLs в LDLs через тунель, що проходить через центр молекули CETP.
За словами дослідників, CETP - це невелика (53 kDa) асиметрична молекула, що нагадує банан з клиноподібним N-термінальним доменом і сферичним C-термінальним доменом. Вчені виявили, що N-термінал проникає в HDL, в той час як С-термінал взаємодіє з LDL. Структурний аналіз дозволив їм висунути гіпотезу про те, що це потрійне взаємодія здатне генерувати зусилля, яке скручує термінали, утворюючи пори з обох кінців CETP. Пори, в свою чергу, сполучаються з центральною порожниною в молекулі CETP, формуючи тунель, який і служить свого роду акведуком для руху холестерину з HDL.
Результати роботи опубліковані в журналі Nature Chemical Biology.
Серцево-судинні захворювання (в основному атеросклероз) залишаються головною причиною ранньої смертності в США і світі. Підвищені рівні LDL-холестерину і (або) знижені - HDL-холестерину в плазмі крові, зі свого боку, є основними факторами ризику при розвитку серцевої недостатності. Саме тому створення ефективних CETP-інгібіторів стало дуже популярним фармакологічним підходом до лікування серцево-судинних хвороб. Але, не дивлячись на високий клінічний інтерес до CETP, до цього дня про механізм холестеринового трансферу між ліпопротеїнами мало що було відомо. Залишалося незрозумілим навіть те, як саме CETP зв'язується з цими липопротеинами.
Г-н Жень пояснює, що дуже складно вивчати механізми роботи CETP, використовуючи стандартні структурно-іміджінговой методи, оскільки взаємодія з CETP змінює розмір, форму і навіть склад ліпопротеїнів, особливо HDL. Його група змогла домогтися успіху завдяки методу електронної мікроскопії з негативним контрастом, оптимізований протокол якого був розроблений вченим і його колегами для зображення того, як CETP взаємодіє зі сферичними частинками HDL і LDL. Спеціальна техніка обробки отриманих фотозображень дозволила створити тривимірну реконструкцію молекули CETP і аддукта CETP-HDL. Моделювання динаміки системи дало можливість розрахувати молекулярну рухливість CETP і передбачити зміни, пов'язані з трансфером холестерину.
За словами Ган женя, створена модель в загальних рисах описує механізм, за яким відбувається трансфер холестерину. Це дійсно важливий крок назустріч розробці раціонального дизайну CETP-інгібіторів нового покоління для лікування серцево-судинних захворювань.