Ад'ювантна хіміо- та імунотерапія при раку сечового міхура

Лікування раку сечового міхура (стадії Ta, T1, Cis)

Ад'ювантна хіміотерапія та імунотерапія

Незважаючи на те, що радикальна ТУР зазвичай дозволяє повністю видалити поверхневі пухлини сечового міхура, вони тим не менш часто (у 30-80% випадків) рецидивують, а у деяких пацієнтів захворювання прогресує.

На основі результатів 24 рандомізованих досліджень, що охопили 4863 пацієнтів з поверхневими пухлинами сечового міхура, Європейська організація з дослідження та лікування раку сечового міхура у 2007 році розробила метод проспективної оцінки ризику рецидиву та прогресування пухлини. Метод базується на 6-бальній системі оцінки кількох факторів ризику: кількість пухлин, максимальний розмір пухлини, історія рецидиву, стадія захворювання, наявність CIS та ступінь диференціації пухлини. Сума цих балів визначає ризик рецидиву або прогресування захворювання у %.

Система для розрахунку факторів ризику рецидиву та прогресування поверхневих пухлин сечового міхура

Фактор ризику	Рецидив	Прогресія
Кількість пухлин
Єдиний	0	0
Від 2 до 7	3	3
28	Б	3
Діаметр пухлини
<3 см	0	0
23 см	3	3
Раніше відзначений рецидив
Первинний рецидив	0	0
Менше 1 рецидиву на рік	2	2
Більше 1 рецидиву на рік	4	2
Стадія захворювання
Так	0	0
Т1	1	4
СНД
Ні	0	0
Їсти	1	6
Ступінь диференціації
Г1	0	0
Г2	1	0
Г3	2	5
Загальна кількість балів	0-17	0-23

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Групи поверхневих пухлин сечового міхура за факторами ризику

• Пухлини низького ризику:
  • єдині;
  • Це;
  • високо диференційований;
  • розмір <3 см.
• Пухлини високого ризику:
  • Т1;
  • погано диференційований;
  • множинні;
  • високорецидивний;
  • СНД.
• Пухлини середнього ризику:
  • Та-Т1;
  • помірно диференційований;
  • множинні;
  • розмір >3 см.

З наведених вище даних стає зрозумілим, що ад'ювантна хіміо- або імунотерапія необхідна після ТУР сечового міхура майже у всіх пацієнтів з поверхневим раком.

Цілі та гіпотетичні механізми локальної хіміо- та імунотерапії полягають у запобіганні імплантації ракових клітин на ранніх стадіях після трансуретральної резекції (ТУР), зменшенні ймовірності рецидиву або прогресування захворювання та абляції залишкової пухлинної тканини, якщо вона не видалена повністю («гемірекції»).

Внутрішньоміхурова хіміотерапія

Існує дві схеми внутрішньоміхурової хіміотерапії після ТУР сечового міхура при поверхневому раку: одноразова інстиляція на ранніх стадіях після операції (протягом перших 24 годин) та ад'ювантне багаторазове введення хіміотерапевтичного препарату.

Одноразове закапування на ранніх стадіях після операції

Мітоміцин, епірубіцин та доксорубіцин з однаковим успіхом використовуються для внутрішньоміхурової хіміотерапії. Внутрішньоміхурове введення хіміотерапевтичних препаратів здійснюється за допомогою уретрального катетера. Препарат розводять у 30-50 мл 0,9% розчину натрію хлориду (або дистильованої води) та вводять у сечовий міхур на 1-2 години. Звичайні дози для мітоміцину становлять 20-40 мг, для епірубіцину - 50-80 мг, для доксорубіцину - 50 мг. Щоб запобігти розведенню препарату сечею, пацієнти різко обмежують споживання рідини в день закапування. Для кращого контакту хіміотерапевтичного препарату зі слизовою оболонкою сечового міхура рекомендується часто змінювати положення тіла перед сечовипусканням.

При застосуванні мітоміцину слід враховувати можливість алергічної реакції з почервонінням шкіри долонь та геніталій (у 6% пацієнтів), якої можна легко запобігти, ретельно миючи руки та геніталії одразу після першого сечовипускання після закапування препарату. Серйозні місцеві та навіть системні ускладнення зазвичай виникають при екстравазації препарату, тому раннє закапування (протягом 24 годин після ТУР) протипоказане, якщо є підозра на екстра- або інтраперитонеальну перфорацію сечового міхура, яка зазвичай може виникати при агресивній ТУР сечового міхура.

Через ризик системного (гематогенного) поширення, місцева хіміотерапія та імунотерапія також протипоказані при макрогематурії. Одноразове введення хіміотерапевтичного препарату знижує ризик рецидиву на 40-50%, на підставі чого його проводять майже всім пацієнтам. Одноразове введення хіміотерапевтичного препарату в пізніші терміни знижує ефективність методу в 2 рази.

Зниження частоти рецидивів відбувається протягом 2 років, що має особливе значення у пацієнтів з низьким онкологічним ризиком, для яких одноразова інсталяція стала основним методом метафілаксії. Однак одноразової інсталяції недостатньо для пацієнтів із середнім та, особливо, високим онкологічним ризиком, і такі пацієнти, через високу ймовірність рецидиву та прогресування захворювання, потребують додаткової ад'ювантної хіміо- або імунотерапії.

Ад'ювантне багатокомпонентне хіміотерапію

Лікування раку сечового міхура передбачає багаторазове внутрішньоміхурове введення тих самих хіміотерапевтичних препаратів. Хіміотерапія ефективна для зниження ризику рецидиву, але недостатньо ефективна для запобігання прогресуванню пухлини. Дані щодо оптимальної тривалості та частоти внутрішньоміхурової хіміотерапії є суперечливими. Згідно з рандомізованим дослідженням

За даними Європейської організації з дослідження та лікування раку сечового міхура, щомісячні інстиляції протягом 12 місяців не покращили результати лікування порівняно з 6 місяцями за умови, що перша інстиляція була проведена одразу після ТУР. Згідно з іншими рандомізованими дослідженнями, рівень рецидивів при однорічному курсі лікування (19 інстиляцій) був нижчим порівняно з 3-місячним курсом (9 інстиляцій) епірубіцину.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Внутрішньоміхурова імунотерапія

Для пацієнтів з поверхневим раком сечового міхура з високим ризиком рецидиву та прогресування найефективнішим методом метафілаксії є внутрішньоміхурова імунотерапія вакциною БЦЖ, введення якої призводить до вираженої імунної відповіді: цитокіни (інтерферон γ, інтерлейкін-2 тощо) експресуються в сечі та стінці сечового міхура. Стимуляція факторів клітинного імунітету. Ця імунна відповідь активує цитотоксичні механізми, які складають основу ефективності БЦЖ у запобіганні рецидиву та прогресуванню захворювання.

Вакцина БЦЖ складається з ослаблених мікобактерій. Вона була розроблена як вакцина проти туберкульозу, але також має протипухлинну активність. Вакцина БЦЖ являє собою ліофілізований порошок, який зберігається замороженим. Її виробляють різні компанії, але всі виробники використовують культуру мікобактерій, отриману в Інституті Пастера у Франції.

Вакцину БЦЖ розводять у 50 мл 0,9% розчину натрію хлориду та негайно вводять у сечовий міхур через уретральний катетер під силою тяжіння розчину. Ад'ювантне лікування раку сечового міхура починають через 2-4 тижні після ТУР сечового міхура (час, необхідний для реепітелізації), щоб зменшити ризик гематогенного поширення живих бактерій. У разі травматичної катетеризації процедуру інстиляції відкладають на кілька днів. Після інстиляції пацієнт не повинен мочитися протягом 2 годин, необхідно часто змінювати положення тіла для повноцінної взаємодії препарату зі слизовою оболонкою сечового міхура (перевертаючи з одного боку на інший). У день інстиляції слід припинити прийом рідини та діуретиків, щоб зменшити розведення препарату в сечі.

Пацієнтів слід попередити про необхідність мити туалет після сечовипускання, хоча ризик побутового забруднення вважається гіпотетичним. Незважаючи на переваги БЦЖ порівняно з ад'ювантною хіміотерапією, загальновизнано, що імунотерапія рекомендується лише пацієнтам з високим онкологічним ризиком. Це пов'язано з ймовірністю розвитку різних, зокрема серйозних, ускладнень (цистит, лихоманка, простатит, орхіт, гепатит, сепсис і навіть смерть). Через розвиток ускладнень ад'ювантну терапію часто доводиться припиняти. Саме тому її призначення пацієнтам з низьким онкологічним ризиком не є виправданим.

Основні показання до призначення вакцини БЦЖ:

• СНД;
• наявність залишкової пухлинної тканини після ТУР;
• метафілаксія рецидиву пухлини у пацієнтів з високим онкологічним ризиком.

Велике значення надається використанню вакцини БЦЖ у пацієнтів з високим ризиком прогресування захворювання, оскільки доведено, що тільки цей препарат може зменшити ризик або затримати прогресування пухлини.

Абсолютні протипоказання до терапії БЦЖ:

• імунодефіцит (наприклад, через прийом цитостатиків);
• одразу після ТУР;
• макрогематурія (ризик гематогенної генералізації інфекції, сепсису та смерті);
• травматична катетеризація.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Відносні протипоказання до терапії БЦЖ:

• інфекція сечовивідних шляхів;
• захворювання печінки, що виключають застосування ізоніазиду при туберкульозному сепсисі;
• туберкульоз в анамнезі ;
• важкі супутні захворювання.

Класичний режим ад'ювантної терапії БЦЖ був емпірично розроблений Моралесом понад 30 років тому (щотижневі інстиляції протягом 6 тижнів). Однак пізніше було встановлено, що 6-тижневого курсу лікування недостатньо. Існує кілька варіацій цього режиму: від 10 інстиляцій протягом 18 тижнів до 30 інстиляцій протягом 3 років. Хоча оптимальний, загальноприйнятий режим БЦЖ ще не розроблений, більшість експертів погоджуються, що за умови його гарної переносимості тривалість лікування повинна
становити щонайменше 1 рік (після першого 6-тижневого курсу повторні 3-тижневі курси призначаються через 3, 6 та 12 місяців).

Рекомендації щодо внутрішньоміхурової хіміотерапії або терапії БЦЖ

• У випадках низького або помірного ризику рецидиву та дуже низького ризику прогресування необхідно виконати одноразову інстиляцію хімічного препарату.
• У разі низького або помірного ризику прогресування, незалежно від ступеня ризику рецидиву, після одноразового введення хіміотерапевтичного препарату необхідна підтримуюча ад'ювантна внутрішньоміхурова хіміотерапія (6-12 місяців) або імунотерапія (БЦЖ протягом 1 року).
• У разі високого ризику прогресування показана внутрішньоміхурова імунотерапія (БЦЖ протягом щонайменше 1 року) або негайна радикальна цистектомія.
• При виборі тієї чи іншої терапії необхідно оцінити можливі ускладнення.

Лікування раку сечового міхура (стадії T2, T3, T4)

Лікування раку сечового міхура (стадії T2, T3, T4) - системна хіміотерапія раку сечового міхура.

Приблизно у 15% пацієнтів з діагнозом рак сечового міхура також є регіональні або віддалені метастази, і майже у половини пацієнтів метастази розвиваються після радикальної цистектомії або променевої терапії. Без додаткового лікування ці пацієнти мають низькі показники виживання.

Основним хіміотерапевтичним препаратом у системній хіміотерапії є цисплатин, але у формі монотерапії результати лікування значно поступаються таким у комбінації з метотрексатом, віноластином та доксорубіцином (MVAC). Однак лікування раку сечового міхура за допомогою MVAC супроводжується тяжкою токсичністю (смертність під час лікування становить 3-4%).

В останні роки було запропоновано використання нового хіміотерапевтичного препарату гемцитабіну в поєднанні з цисплатином, що дозволило досягти результатів, подібних до MVAC, зі значно меншою токсичністю.

Комбінована хіміотерапія частково або повністю ефективна у 40-70% пацієнтів, що послужило підставою для її застосування в поєднанні з цистектомією або променевою терапією в неоад'ювантній або ад'ювантній терапії.

Неоад'ювантна комбінована хіміотерапія показана пацієнтам зі стадією T2-T4a перед радикальною цистектомією або променевою терапією та спрямована на лікування раку сечового міхура та можливих мікрометастазів, зменшення ймовірності рецидиву. А у деяких пацієнтів – на збереження сечового міхура. Пацієнти краще переносять її перед основним лікуванням (цистектомією або променевою терапією), але рандомізовані дослідження показали її незначну ефективність або її відсутність. У деяких пацієнтів (мала пухлина, відсутність гідронефрозу, папілярна структура пухлини, можливість повного візуального видалення пухлини за допомогою ТУР) у 40% випадків ад'ювантна хіміотерапія в поєднанні з променевою терапією дозволила уникнути цистектомії, але для такої рекомендації необхідні рандомізовані дослідження.

Ад'ювантна системна хіміотерапія

Різні схеми лікування (стандартний режим MVAC, ті ж препарати у високих дозах, гемцитабін у поєднанні з цисплатином) вивчаються в рандомізованому дослідженні Європейської організації з дослідження та лікування раку сечового міхура, що поки що не дозволяє нам рекомендувати один з варіантів.

Схема MVAC для лікування метастатичного захворювання була ефективною лише у > 15-20% пацієнтів (продовження життя лише на 13 місяців). Результати були кращими у пацієнтів з метастазами в регіональні лімфатичні вузли порівняно з метастазами у віддалені органи. Коли комбінація MVAC була неефективною, висока ефективність була виявлена при заміні схеми гемцитабіном та паклітакселом. Як первинна терапія, хороші результати були отримані при застосуванні комбінації цисплатину, гемцитабіну та паклітакселу.

На завершення слід зазначити, що системна хіміотерапія не показана при інвазивному раку сечового міхура без метастазів. Оптимальні показання для її застосування можна буде визначити лише після завершення рандомізованих досліджень.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]