Бікулід

Бікулід – це нестероїдний антиандрогенний препарат. Він не впливає на ендокринну систему.

Препарат синтезується з андрогенними закінченнями, не викликаючи активної експресії генів, що призводить до пригнічення андрогенних стимулів. Таке пригнічення призводить до розвитку регресії новоутворення в області простати. У разі відміни препарату у деяких пацієнтів може розвинутися синдром відміни препарату.

Показання до застосування Бікуліда

Застосовується при раку передміхурової залози (на пізніх стадіях) у поєднанні з використанням аналогів лютопін-рилізинг-фактора або з хірургічною кастрацією.

Форма випуску

Лікарський компонент випускається в таблетках – по 50 штук у флаконах. Також продається в чарункових упаковках – по 15 штук. У коробці знаходиться 2 таких упаковки.

Фармакодинаміка

Бікулід — це рацемічна суміш з антиандрогенними властивостями. Він майже виключно зустрічається у формі (R)-енантіомера.

Фармакокінетика

Препарат добре всмоктується при пероральному прийомі. Немає доведеної інформації про те, що їжа має клінічно значущий вплив на біодоступність препарату.

(S)-енантіомер виводиться набагато швидше, ніж (R)-енантіомер; період напіввиведення останнього з плазми становить приблизно 7 днів.

У разі щоденного прийому препарату (R)-енантіомер (через тривалий період напіввиведення) накопичується в плазмі крові в 10-кратній кількості.

Після прийому 50 мг препарату на день спостерігається плато приблизно 9 мкг/мл для (R)-енантіомеру. У стаціонарному стані переважно активний (R)-енантіомер становить 99% від загальної кількості циркулюючих енантіомерів.

Є інформація, що у осіб з тяжкими захворюваннями печінки (R)-енантіомер виводиться з плазми повільніше.

Бікулід має високу швидкість синтезу білка (рацемат – 96%, а (R)-енантіомер – >99%); він також бере участь в інтенсивних метаболічних процесах (глюкуронізація з окисленням). Метаболічні компоненти виводяться в рівній мірі з жовчю та сечею.

У клінічних випробуваннях середній рівень (R)-бікалутаміду в чоловічій спермі (пацієнти приймали 0,15 г препарату) становив 4,9 мкг/мл. Кількість бікалутаміду, яка теоретично всмоктується в жіночий організм під час статевого акту, є низькою, приблизно 0,3 мкг/мл. Це нижче рівня, який спричиняв несприятливий вплив на плід у тварин.

Спосіб застосування та дози

Дорослим чоловікам (включаючи людей похилого віку) необхідно приймати 50 мг перорально (що еквівалентно 1 таблетці) 1 раз на добу.

Прийом Бікуліду слід розпочинати не раніше ніж за 3 дні до початку лікування аналогами лютопін-рилізинг-фактора або одночасно з хірургічною кастрацією.

[ 1 ]

Використання Бікуліда під час вагітності

Бікулід використовується для лікування простати, тому його не призначають жінкам.

Протипоказання

Серед протипоказань:

• наявність симптомів непереносимості активного елемента або інших допоміжних компонентів, що входять до складу препарату;
• спільне застосування з астемізолом, терфенадином або цисапридом.

Побічна дія Бікуліда

Препарат зазвичай переноситься без ускладнень. Лише зрідка розвиток порушень вимагав припинення прийому ліків.

Основні побічні ефекти:

Ураження лімфатичної та кровоносної системи: анемія (сюди входять залізодефіцитна та гіпохромна форми);

Імунні порушення: набряк Квінке, персональна непереносимість та кропив'янка;

Порушення обмінних та харчових процесів: втрата апетиту;

Проблеми з психічним здоров'ям: депресія, зниження лібідо та тривожність;

Розлади, пов'язані з НС: сонливість або безсоння, запаморочення, парестезії та головні болі;

Серцево-судинні розлади: подовження інтервалу QT, припливи, інфаркт міокарда (є повідомлення про летальні випадки) ⁴, гіпертензія та ^ХСН4;

Ураження грудини, середостіння та дихальних шляхів: задишка, фарингіт, ІЛД (є повідомлення про летальні наслідки), пневмонія, посилення кашлю, нежить, бронхіт та грипоподібний синдром;

Проблеми з травленням: блювота, здуття живота, біль у животі, диспепсія, нудота, діарея та запор;

Гепатобіліарні розлади: печінкова недостатність ² (є інформація про летальні випадки), гепатотоксичність, підвищення значень лужної фосфатази, жовтяниця та посилення дії трансаміназ ¹;

Ураження підшкірних шарів та епідермісу: свербіж, алопеція, сухість епідермісу, гірсутизм або повторний ріст волосся, фоточутливість та висип;

Розлади з боку нирок та сечовивідних шляхів: інфекція уретри, затримка сечі, нетримання або підвищена частота сечовипускання, ніктурія або гематурія;

Проблеми з функціонуванням молочних залоз та репродуктивних органів: імпотенція, гінекомастія та біль, що вражає молочні залози ³;

Системні прояви: біль у ділянці грудини, системний біль та астенія;

Результати тестування: втрата або збільшення ваги;

Ендокринна дисфункція: гіперглікемія або цукровий діабет;

Ураження опорно-рухового апарату: біль, що виникає в спині, тазі або кістках, патологічні переломи, артрит або міастенія.

¹ Ураження печінки рідко буває тяжким і часто зникає або полегшується при продовженні терапії або після її припинення.

При застосуванні Бікуліду періодично спостерігалася печінкова недостатність, але в цьому випадку зв'язок з препаратом не встановлено. Слід розглянути періодичний моніторинг функції печінки ^.

³ При проведенні кастрації можливе ослаблення.

⁴ відзначено у фармакоепідеміологічних дослідженнях застосування агоністів лютеїнізуючого гормон-рилізинг-фактора та антиандрогенів під час терапії раку передміхурової залози. Ризик зростає при спільному застосуванні препарату з агоністами лютеїнізуючого гормон-рилізинг-фактора. При монотерапії 0,15 г Бікуліду для лікування раку передміхурової залози підвищеного ризику не спостерігалося.

Крім того, необхідно вказати побічні ефекти, що виникли під час клінічних випробувань при застосуванні препарату разом з аналогом лютопін-рилізинг-фактора, але зв'язок з препаратом не був чітко встановлений:

• розлади, пов'язані з серцево-судинною системою: непритомність, стенокардія, порушення мозкового або коронарного кровотоку, аритмія, кровотеча, глибокий тромбофлебіт, фібриляція передсердь, ішемія головного мозку та брадикардія;
• проблеми з функцією нервової системи: нейропатія або сплутаність свідомості;
• шлунково-кишкові розлади: сухість у роті, рак шлунково-кишкового тракту, мелена, пародонтальний абсцес, ректальна кровотеча, дисфагія, гастрит, захворювання прямої кишки та кишкова непрохідність;
• ураження лімфи та крові: тромбоцитопенія або екхімоз;
• порушення обміну речовин: підвищення рівня креатиніну або сечовини в крові, подагра, гіперкальціємія або -холестеринемія, зневоднення та гіпоглікемія;
• проблеми з функцією опорно-рухового апарату: міалгія, захворювання кісток та судоми ніг;
• респіраторні розлади: синусит, зміни голосу, легеневі розлади, плевральний випіт або астма;
• епідермальні ураження: рак шкіри, оперізувальний лишай, а також гіпертрофія епідермісу або виразки шкіри;
• порушення зору: проблеми із зором, катаракта або кон'юнктивіт;
• проблеми з функцією сечовивідної системи або нирок: баланіт, гідронефроз, ниркові камені, дизурія, розлади, пов’язані з простатою, та стеноз, що вражає сечовий міхур;
• Системні ознаки: біль або скутість шиї, озноб, набряк, грижа, набряк обличчя, кісти, лихоманка та сепсис.

Передозування

Немає інформації щодо отруєння препаратом у людей.

Антидоту немає, проводиться симптоматичне лікування. Діаліз не матиме ефекту, оскільки препарат значною мірою синтезується з білком, не визначається в сечі в незміненому стані. У разі інтоксикації проводяться загальні підтримуючі заходи (також контроль роботи життєво важливих систем).

Взаємодія з іншими препаратами

Немає інформації, що підтверджує фармакокінетичну або -динамічну взаємодію препарату та аналогів лютеїн-рилізинг-фактора.

Тести in vitro показали, що R-бікалутамід пригнічує дію CYP 3A4, водночас здійснюючи менш виражений інгібуючий вплив на активність CYP 2C9, а також 2C19 та 2D6.

Хоча клінічні випробування з використанням антипірину як маркера активності гемопротеїну P450 (CYP) не показують теоретичної взаємодії з лікарськими засобами, середні значення мідазоламу (AUC) збільшувалися до 80% при його поєднанні з Бікулідом протягом 28-денного циклу. Для препаратів з вузьким фармацевтичним спектром таке збільшення може бути важливим. Тому препарат не слід поєднувати з цисапридом, астемізолом або терфенадином.

Водночас препарат дуже обережно поєднують з блокаторами активності кальцієвих каналів та циклоспоринами. Можлива потреба у зменшенні дози цих препаратів, особливо за наявності симптомів потенціювання активності препарату або при появі негативних ознак під час його прийому. Під час прийому циклоспорину слід ретельно контролювати його плазмові параметри та клінічний стан пацієнта (після початку та завершення терапії Бікулідом).

Слід бути обережним при застосуванні препарату з ліками, які можуть пригнічувати окислення продуктів (включаючи кетоконазол з циметидином). Теоретично це може спричинити підвищення рівня Бікуліду в плазмі, посилюючи його побічні ефекти.

Випробування in vitro показали, що препарат здатний витісняти кумаринові антикоагулянти (варфарин) з місць синтезу білка. Через це при призначенні препарату людям, які вже застосовують такі антикоагулянти, необхідно ретельно контролювати значення PT. За необхідності дозу антикоагулянту змінюють.

Поєднання блокаторів андрогенів, антиандрогену та аналога лютеїн-рилізинг-фактора з препаратами, що подовжують інтервал QTc, може призвести до розвитку тахікардії (torsades de pointes). Цей фактор необхідно враховувати при застосуванні бікалутаміду разом з речовинами, які теоретично здатні подовжувати інтервал QTc. Серед таких препаратів (список неповний):

• антидепресанти (нортриптилін з амітриптиліном);
• антиаритмічні речовини підкатегорії IA (дизопірамід з хінідином);
• підкатегорія III (дофетилід, дронедарон з аміодароном, ібутилід та соталол);
• підкатегорія IC (пропафенон з флекаїнідом);
• протималярійні речовини (хінін);
• нейролептики (наприклад, хлорпромазин);
• Антагоністи 5-гідрокситриптаміну (включаючи ондансетрон);
• опіоїди (наприклад, метадон);
• макроліди з їх аналогами (кларитроміцин з еритроміцином та азитроміцином), а також хіноліни (наприклад, моксифлоксацин);
• протигрибкові засоби з азольної підгрупи;
• Аналоги β2-адренергічних рецепторів (наприклад, сальбутамол).

[ 2 ], [ 3 ]

Умови зберігання

Бікулід слід зберігати в місці, недоступному для маленьких дітей. Температурні показники – не більше 30°C.

Термін придатності

Бікулірид можна використовувати протягом 5 років (флакони) та 3 років (блістери) з дати виробництва препарату.

Застосування для дітей

Немає даних щодо терапевтичної ефективності та безпеки застосування бікалутаміду (нестероїдного антиандрогену) дітям. З цієї причини Бікулірид не застосовується в педіатрії.

Аналоги

Аналогами препарату є речовини Касодекс, Флутамід, Ареклок, Флутазин з Калумідом, а також крім того Бікалутамід-Тева, Кстанді та Флутафарм.