Циклофосфан

Циклофосфамід – це цитостатик, що належить до хімічної категорії оксазафосфоринів. Процес активації циклофосфаміду здійснюється мікросомальними ферментами всередині клітин печінки, де він перетворюється на метаболічний елемент 4-гідроксициклофосфамід.

Цитотоксична дія препарату значною мірою базується на взаємодії дезоксирибонуклеїнової кислоти з її алкілуючими метаболічними компонентами. В результаті порушуються хімічні зшивки між ланцюгами ДНК. Це призводить до уповільнення стадії G2 клітинного циклу. [ 1 ]

Показання до застосування Циклофосфан

Його використовують при таких захворюваннях та патологіях:

• рак легень, яєчників або молочної залози, лімфосаркома, нехронічна лимфоцитарна лімфома та лімфома Ходжкіна, остеогенна саркома, ретикулосаркома, множинна мієлома, ВДА, хронічний лімфолейкоз, ендотеліальна мієлома, нефробластома та семінома яєчка;
• запобігання розвитку відторгнення щодо трансплантата;
• ВКВ, ревматоїдний артрит, розсіяний склероз та нефротичний синдром (як імуносупресант).

Форма випуску

Лікарська речовина випускається у формі ліофілізату для ін'єкцій – усередині флаконів по 0,2 г. Коробка містить 1 такий флакон.

Фармакокінетика

Циклофосфамід майже повністю всмоктується в кишечнику. При одноразовому застосуванні препарату, протягом 24 годин, відбувається значне зниження його показників та значень його похідних у крові. [ 2 ]

Середній період напіввиведення становить 7 годин (у дорослих) та 4 години (у дітей). Виведення циклофосфаміду з його метаболічними елементами здійснюється переважно через нирки.

Спосіб застосування та дози

Терапію циклофосфамідом можна проводити лише під наглядом досвідченого онколога. Розмір дози підбирається індивідуально, ліки вводяться лікарем з низькою швидкістю – внутрішньовенно через крапельницю.

Для монотерапії використовуються наведені нижче режими дозування. У разі комбінації з іншими цитостатиками потрібне зменшення дозування або збільшення інтервалу між процедурами лікування.

Розміри дозування для монотерапії:

• при проведенні інтермітуючої терапії необхідно вводити 10-15 мг/кг препарату з інтервалами 2-5 днів;
• у разі безперервного лікування препарат застосовують щодня в дозі 3-6 мг/кг;
• У курсі лікування з перервами, при застосуванні високих доз, застосовують дози 20-40 мг/кг з інтервалом 3-4 тижні.

Використання Циклофосфан під час вагітності

Циклофосфамід заборонено приймати під час вагітності. За наявності суворих показань може бути призначений аборт у першому триместрі.

Препарат виділяється з грудним молоком, тому грудного вигодовування слід уникати під час лікування.

Протипоказання

Серед протипоказань:

• тяжка непереносимість, пов'язана з циклофосфамідом;
• тяжка дисфункція кісткового мозку (особливо у людей, які пройшли променеву терапію або застосовували цитотоксичні препарати);
• цистит;
• затримка сечовипускання;
• інфекція в активній формі.

Побічна дія Циклофосфан

Основні побічні ефекти:

• Інфекційні інфекції: часто при тяжкому пригніченні активності кісткового мозку розвивається агранулоцитарна лихоманка, з'являються вторинні інфекції, подібні до пневмонії, які потім прогресують до сепсису. Рідко такі ураження призводять до смерті;
• імунні порушення: зрідка виникають симптоми непереносимості, до яких належать висип, бронхоспазм, озноб, тахікардія, лихоманка, припливи, задишка, набряки та різке зниження артеріального тиску. Ізольовані анафілактоїдні прояви можуть прогресувати до розвитку анафілаксії;
• Проблеми з лімфо- та кровотворенням: залежно від розміру порції можуть розвинутися різні типи пригнічення кісткового мозку: лейкопенія, нейтро- та тромбоцитопенія з підвищеною ймовірністю анемії та кровотечі. Слід враховувати, що при тяжкому пригніченні функції кісткового мозку виникають вторинні інфекції та агранулоцитарна лихоманка. Протягом 1-го та 2-го тижнів лікування спостерігається мінімальна кількість тромбоцитів з лейкоцитами. Регенерація кісткового мозку відбувається досить швидко, а склад крові зазвичай стабілізується протягом 20 днів. Розвиток анемії відзначається лише після кількох послідовних терапевтичних курсів. Найбільш тяжке пригнічення активності кісткового мозку очікується у осіб, які пройшли хіміотерапію або променеву терапію безпосередньо перед застосуванням Циклофосфаміду, а також у людей з нирковою недостатністю;
• порушення у функціонуванні нервової системи: епізодично з'являються нейротоксичні симптоми, парестезії, полінейропатія, порушення смаку, нейропатичний біль та судоми;
• Шлунково-кишкові розлади: найчастіше виникають нудота та блювання (це дозозалежні симптоми). Іноді можуть виникати діарея, анорексія, запор та запалення слизових оболонок (від стоматиту до виразки). Можуть виникати активний панкреатит, геморагічний коліт та шлунково-кишкова кровотеча. Зрідка можуть виникати порушення функції печінки (підвищення рівня лужної фосфатази, трансаміназ, ГГТП та білірубіну). У деяких пацієнтів, які приймали великі дози циклофосфаміду в поєднанні з бусульфаном або опроміненням тіла під час алогенної трансплантації кісткового мозку, спостерігався облітеруючий ендофлебіт судин печінки. До факторів, що сприяють цьому, належать порушення функції печінки та застосування гепатотоксичних речовин у поєднанні з курсами хіміотерапії у великих дозах. У поодиноких випадках спостерігається печінкова енцефалопатія;
• Урогенітальні розлади: метаболічні елементи препарату, що потрапляють із сечею, призводять до змін, пов'язаних із сечовим міхуром. Геморагічний цистит та мікрогематурія залежать від дозування та найчастіше розвиваються при застосуванні цього препарату (у цих випадках його застосування слід припинити). Цистит виникає часто. Іноді спостерігаються кровотечі, склероз або набряк стінок сечового міхура та інтерстиціальне запалення. Введення великих порцій іноді викликає порушення функції нирок. Застосування уромітексану або вживання великої кількості рідини може значно зменшити частоту та інтенсивність уротоксичних негативних ознак. Є інформація про виникнення геморагічного циститу, що призводить до летального результату. Можуть розвинутися токсична нефропатія та ниркова недостатність в активній або хронічній формі. Рідко спостерігаються порушення сперматогенезу (оліго- та азооспермія) або овуляції, зниження рівня естрогенів та розвиток аменореї;
• ураження, пов'язані з кровотоком: кардіотоксичність розвивається з такими симптомами: поява слабких коливань артеріального тиску, зміни показників ЕКГ, аритмія та вторинна кардіоміопатія з погіршенням функції лівого шлуночка та розвитком серцевої недостатності. Клінічні прояви кардіотоксичності включають напади стенокардії або торакалгію. Одноразове введення препарату викликає фібриляцію передсердь або шлуночків, перикардит, міокардит, інфаркт або навіть зупинку серця;
• розлади дихання: найчастіше розвиваються кашель, бронхоспазм та задишка. Зрідка виникають легеневий ендофлебіт облітеруючого типу, легенева емболія, набряк або гіпертензія, пневмоніт або інтерстиціальна пневмонія. Є дані про розвиток синдрому РДС та тяжкої дихальної недостатності, що призводить до смерті;
• доброякісні та злоякісні пухлини: існує підвищена ймовірність вторинних новоутворень та їх попередників. Збільшується ризик розвитку карциноми сечостатевої системи та мієлодиспластичних розладів, які іноді прогресують до активного лейкозу. Випробування на тваринах показали, що застосування уромітексану значно знижує ймовірність розвитку раку сечового міхура;
• ураження епідермісу та ознаки алергії: вогнищева алопеція (можливе повне облисіння) є оборотною та трапляється досить часто. Є повідомлення про дерматит, порушення пігментації епідермісу на стопах та руках, а також еритродизестію. Рідко виникають синдром Стівенса-Джонса, епідермальна склерозуюча епідермофітія, шок та лихоманка;
• проблеми, що впливають на метаболічні процеси та гормональну систему: зрідка спостерігаються зневоднення, синдром Паргона, гіпонатріємія та нормотензивний гіперальдостеронізм;
• порушення зору: можуть розвинутися кон'юнктивіт, зниження зору та набряк повік;
• ураження, що вражають кровоносні судини: тромбоемболія, периферична ішемія, гемолітичний синдром та ДВЗ-синдром (хіміотерапія з використанням препаратів збільшує частоту цих розладів);
• Системні прояви: лихоманка, нездужання та астенія надзвичайно поширені у людей з онкологією. Рідко в області ін'єкції з'являється еритема, запалення або флебіт.

Застосування в комбінації з іншими препаратами, що пригнічують процеси кровотворення, часто вимагає корекції дозування. Необхідно використовувати відповідні таблиці для зміни порцій цитотоксичних препаратів.

Передозування

Антидотів для циклофосфаміду немає, тому його слід застосовувати з особливою обережністю. Препарат виводиться під час діалізу. Інтоксикація призводить до дозозалежного пригнічення кісткового мозку та лейкопенії. Необхідно ретельно контролювати показники аналізів крові, а також загальний стан пацієнта. Якщо розвивається тромбоцитопенія, необхідно поповнити втрату тромбоцитів.

Взаємодія з іншими препаратами

Застосування в комбінації з протидіабетичними препаратами посилює їх терапевтичний ефект.

Поєднання з непрямими антикоагулянтами викликає порушення антикоагулянтної активності крові.

Прийом циклофосфаміду разом з алопуринолом посилює мієлотоксичність.

Застосування в комбінації з цитарабіном, даунорубіцином та доксорубіцином може призвести до кардіотоксичної дії.

Призначення препарату разом з імуносупресантами збільшує ймовірність розвитку вторинних пухлин та інфекцій.

Поєднання препарату з ловастатином підвищує ризик некрозу м’язів, а також гострої ниркової недостатності.

Умови зберігання

Циклофосфамід слід зберігати в недоступному для дітей місці. Температурні показники – не вище 10 °C.

Термін придатності

Циклофосфамід можна використовувати протягом 36 місяців з дати виробництва лікувальної речовини.

Аналоги

Аналогами препарату є Рибомустин, Ендоксан та Лейкеран з Алкераном, а також Холоксан та Іфосфамід.

Відгуки

Циклофосфамід загалом отримує позитивні відгуки як препарат, ефективний у лікуванні системного васкуліту.