Діагностика лімфогістіоцитозу

Найважливішими лабораторними характеристиками лімфогістіоцитозу є: зміни картини периферичної крові, деяких біохімічних показників та помірний плеоцитоз спинномозкової рідини лімфоцитарно-моноцитарного характеру. Найчастіше виявляються анемія та тромбоцитопенія. Анемія зазвичай нормоцитарна, з неадекватним ретикулоцитозом, спричинена внутрішньомозковим руйнуванням еритроцитів та інгібуючим впливом ФНП. Тромбоцитопенія є більш діагностично значущим елементом, що дозволяє оцінити ступінь активності синдрому та активність лікування. Кількість лейкоцитів може варіюватися, але найчастіше виявляється лейкопенія з рівнем нейтрофілів менше 1 тис. на мкл; у лейкоцитарній формулі часто виявляються атипові лімфоцити з гіпербазофільною цитоплазмою.

Цитопенія периферичної крові зазвичай не пов'язана з гіпоцелюлярністю або дисплазією кісткового мозку. Навпаки, кістковий мозок багатий на клітинні елементи, виключаючи пізні стадії захворювання. За даними Г. Янки, у 2/3 з 65 пацієнтів змін у кістковому мозку не спостерігається або спостерігаються специфічні зміни без порушення дозрівання та гіпоцелюлярності. Явище гемофагоцитозу виявляється не у всіх пацієнтів, і часто лише повторні дослідження кісткового мозку та інших уражених органів дозволяють виявити гемофагоцитарні клітини.

Зміни біохімічного складу крові більш різноманітні. Домінуючими серед них є показники, що характеризують порушення ліпідного обміну та функції печінки. Так, порушення ліпідного обміну, що виявляються у 90-100% пацієнтів, свідчать про гіперліпідемію, зумовлену підвищенням рівня тригліцеридів, збільшенням фракції преліпопротеїнів дуже низької щільності IV або V типу та зниженням ліпопротеїнів високої щільності, що, ймовірно, пов'язано з пригніченням синтезу ліпопротеїнліпази ТМФ, яка необхідна для здійснення ліпідного гідролізу тригліцеридів. Підвищений рівень тригліцеридів є надійним критерієм активності захворювання.

Частота гіпертрансаміназемії (у 5-10 разів перевищує норму) та гіпербілірубінемії (до 20 разів перевищує норму), що зростає в міру прогресування захворювання, виявляється у 30-90% дітей. Часто присутні загальні зміни, характерні для різних запальних процесів, такі як підвищений рівень феритину, лактатдегідрогенази (ЛДГ), гіпонатріємія та гіпопротеїнемія/гіпоальбумінемія.

З параметрів системи гемостазу діагностично значущим є зниження рівня фібриногену, яке виявляється на ранніх стадіях захворювання у 74-83% дітей. Гіпофібриногенемія, ймовірно, пов'язана з підвищеним виробленням макрофагами активаторів плазмогену. Водночас, відхилення показників коагулограми, що дозволяють запідозрити ДВЗ-синдром або дефіцит факторів протромбінового комплексу, зазвичай не виявляються. Геморагічний синдром при гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі зумовлений тромбоцитопенією та гіпофібриногенемією.

Імунологічні порушення представлені зниженням активності клітинної цитотоксичності, перш за все через зниження активності NK-клітин. Під час ремісії їх функція може частково нормалізуватися, але повністю відновлюється лише після BMT. В активній фазі захворювання в крові визначається підвищена кількість активованих лімфоцитів (CD25+HLA-DR+) та цитокінів (IFNy, TNF, розчинні рецептори IL-2, 1L-J, C-6).

Патоморфологічні зміни

Морфологічним субстратом лімфогістіоцитозу є дифузна лімфогістіоцитарна інфільтрація з гемофагоцитозом, переважно в кістковому мозку, селезінці, лімфатичних вузлах, центральній нервовій системі, печінці та тимусі.

Гістіоцити несуть маркери зрілих звичайних макрофагів і не мають цитологічних ознак злоякісності або підвищеної мітотичної активності. Гемофагоцитоз є основною, але неспецифічною патоморфологічною ознакою гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу. Гістопатологічна оцінка утруднена у 30-50% пацієнтів через відсутність гемофагоцитозу на ранніх стадіях захворювання або його зникнення під впливом терапії. Деякі автори пов'язують ступінь лімфогістіоцитарної інфільтрації та наявність гемофагоцитозу з віком пацієнта та тривалістю захворювання.

Як правило, враховуючи наявність цитопенії та спленомегалії, які є обов'язковими ознаками гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, кістковий мозок досліджують своєчасно. Під час первинного обстеження кісткового мозку гемофагоцитоз виявляється лише у 30-50% пацієнтів. Трепанобіопсія обов'язкова у разі негативних результатів пункції кісткового мозку, але її діагностичні можливості також обмежені. На «запущених» стадіях захворювання клітинність кісткового мозку помітно знижена, що можна помилково інтерпретувати на користь регенеративних захворювань крові або прийняти за побічний ефект хіміотерапії.

Гемофагоцитоз також рідко виявляється в лімфатичних вузлах, за винятком пізніх стадій захворювання. Діагностичні можливості морфологічного дослідження печінки досить обмежені: гемофагоцитоз виявляється рідко, проліферація клітин Купфера помірна, але загальна гістологічна картина, що нагадує хронічний персистуючий гепатит, за наявності інших проявів захворювання може стати важливим додатковим критерієм гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу. Гемофагоцитарна активність майже завжди виявляється в селезінці, але через технічні труднощі біопсія селезінки проводиться вкрай рідко.

При досить яскравій та частій неврологічній симптоматиці, її морфологічну основу зазвичай представляє лімфогістіоцитарна інфільтрація мозкових оболонок та речовини мозку. Сама по собі вона позбавлена будь-яких специфічних ознак. Гемофагоцитоз не завжди виражений; в особливо важких випадках виявляються множинні вогнища некрозу речовини мозку без вираженої судинної оклюзії.

В інших органах картина гемофагоцитозу виявляється рідко.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Діагностика

Як показано вище, об'єктивувати передбачуваний діагноз гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу надзвичайно важко. Складність діагностики пов'язана з відсутністю специфічних клінічних та лабораторних симптомів. Встановлення діагнозу вимагає скрупульозної комплексної оцінки всіх анамнестичних, клінічних, лабораторних та морфологічних даних.

З огляду на відсутність патогномонічних ознак захворювання, Міжнародне товариство з вивчення гістіоцитарних захворювань запропонувало такі діагностичні критерії (1991).

Діагностичні критерії гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, 1991.

Клінічні критерії:

1. Лихоманка понад 7 днів > 38,5 градусів.
2. Спленомегалія на 3 або більше см з-під реберного краю.

Лабораторні критерії:

1. 1. Цитопенія периферичної крові з ураженням щонайменше 2 мікробів за відсутності гіпоцелюлярності або мієлодиспластичних змін у кістковому мозку: (гемоглобін менше 90 г/л, тромбоцити менше 100 x 10 ⁹ /л, нейтрофіли менше 1,0 x 10 ⁹ /л).
2. 2. Гіпертриглециридемія та/або гіпофібриногенемія (триглециридемія > 2,0 ммоль/л; фібриноген < 1,5 г/л).

Гістопатологічні критерії:

1. Гемофагоцитоз у кістковому мозку, селезінці або лімфатичних вузлах.
2. Немає ознак злоякісного утворення.

Примітка: Діагноз сімейного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу встановлюється лише за наявності сімейного анамнезу або у кровних шлюбах.

Коментарі: як додаткові критерії можна використовувати наявність мононуклеарного плеоцитозу в спинномозковій рідині, гістологічну картину в печінці за хронічним персистуючим гепатитним типом та знижену активність природних кілерів. Іншими клінічними та лабораторними ознаками, які в поєднанні з іншими симптомами можуть свідчити на користь діагнозу гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, є наступні: неврологічні симптоми за менінгоенцефалітичним типом, лімфаденопатія, жовтяниця, висип, підвищення рівня печінкових ферментів, гіперферитинемія, гіпопротеїнемія, гіпонатріємія. Якщо прояви гемофагоцитозу не виявлені, необхідно продовжити пошук морфологічного підтвердження. Накопичений досвід показує, що якщо пункційна та/або трепанобіопсія кісткового мозку не є діагностичними, необхідно виконати пункційну біопсію іншого органу (селезінки або лімфатичного вузла), а для підтвердження діагнозу виправдані повторні дослідження кісткового мозку.

Згідно з цими діагностичними критеріями, для діагностики первинного гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу необхідно 5 критеріїв: лихоманка, цитопенія (у 2 з 3 рядків), спленомегалія, гіпертригліцеридемія та/або гіпофібриногенемія, а також гемофагоцитоз. Для підтвердження сімейної форми захворювання необхідний позитивний сімейний анамнез або кровний шлюб.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Диференціальна діагностика

Спектр захворювань, що диференціюються від гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу, досить великий. Це вірусні інфекції, бактеріальні інфекції, лейшманіоз; захворювання крові - гемолітична та апластична анемія, мієлодиспластичний синдром, комбіновані імунодефіцити. Гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз також може протікати під виглядом тяжких уражень ЦНС.

У диференціальній діагностиці з гістіоцитозом та іншими типами найбільшу увагу слід приділяти варіанту гістіоцитозу клітин Лангерганса, який виникає при мультисистемних ураженнях. Як гемофагоцитарний лімфогістіоцитоз, так і мультисистемний варіант гемофагоцитарного лімфогістіоцитозу вражають немовлят та дітей раннього віку, але завжди немає сімейного анамнезу з гемофагоцитарним лімфогістіоцитозом. З клінічних відмінностей найбільш характерними є ураження кісток при гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі, які ніколи не зустрічаються при гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі, та характерний висип (подібний до себореї), який також не зустрічається при лімфогістіоцитозі. Ураження ЦНС, яке зустрічається у 80% випадків при гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі, надзвичайно рідко зустрічається при гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі. Однією з найбільш достовірних відмінностей між ПГЛГ та ЛЦХ є морфологічні та імуногістохімічні характеристики. В інфільтраті при гемофагоцитарному лімфогістіоцитозі спостерігається моноклональна проліферація КЛ, немає домішки лімфоцитів та гістіоцитів, а також ознак лімфоїдної атрофії та гемофагоцитозу. Клітини містять антиген CDla, білок S-100, гранули Бренбека.

[ 14 ], [ 15 ]