Екзомесин

Екзомезин є інгібітором ферментів, належить до категорії антагоністів гормонів, а також подібних препаратів.

Показання до застосування Екзомесин

Показаний як допоміжна терапія на ранніх стадіях розвитку раку молочної залози (з невизначеним або позитивним тестом на рецептори естрогену) у пацієнток у постменопаузі - для зниження ризику контралатеральних, локорегіональних та віддалених метастазів.

Як препарат першої лінії при лікуванні запущеного раку молочної залози (з позитивним тестом на гормональні рецептори) у жінок у стадії індукованої або природної постменопаузи.

Як препарат другої лінії при лікуванні поширеного раку молочної залози у жінок у період індукованої або природної постменопаузи, у яких також спостерігається прогресування патології після застосування монотерапії антиестрогенами.

Як препарат третьої лінії для лікування запущеного раку молочної залози у жінок у постменопаузі, у яких також спостерігається прогресування захворювання після полігормонального лікування.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Форма випуску

Випускається у формі таблеток. Один блістер містить 10 таблеток, одна упаковка містить 3 блістерні стрічки.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Фармакодинаміка

Екземестан – це інгібітор ароматази стероїдного типу (незворотна форма), подібний за структурою до природного компонента андростендіону. У період постменопаузи естрогени в жіночому організмі виробляються переважно шляхом перетворення андрогенів у них – під впливом ферменту ароматази в периферичних тканинах.

Блокада естрогенів шляхом пригнічення ароматази є ефективним, селективним гормональним підходом до лікування раку молочної залози в постменопаузі.

Пероральне застосування препарату в постменопаузі значно знижує рівень естрогену в сироватці крові, вже при дозі 5 мг. Препарат досяг піку пригнічення (> 90%) при дозах 10-25 мг. В результаті використання добової дози 25 мг препарату у пацієнток з раком молочної залози загальна активність ароматазної речовини знизилася на 98%.

Екземестан не має естрогенного або прогестогенного ефекту. Слабкий андрогенний ефект, найімовірніше, зумовлений 17-гідропохідним і спостерігається переважно при застосуванні препарату у високих дозах.

В результаті дослідження впливу препарату на організм при його тривалому застосуванні не виявлено суттєвого впливу надниркових залоз на процес біосинтезу альдостерону або кортизолу. Їх рівень вимірювався до або після взяття проби з АКТГ – це демонструє селективність препарату відносно інших ферментів, що беруть участь у стероїдогенному метаболізмі. Це дозволяє відмовитися від ЗГТ з використанням мінералокортикоїдів та ГКС.

Незначне підвищення рівня ФСГ, а також ЛГ у сироватці крові спостерігалося навіть при прийомі невеликих доз. Але цей ефект очікуваний для цієї фармакологічної категорії та, ймовірно, є наслідком зворотного зв'язку на рівні гіпофіза. Він зумовлений зниженням рівня естрогенів, внаслідок чого стимулюється вивільнення гонадотропінів через гіпофіз (в тому числі в постменопаузі).

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Фармакокінетика

Після внутрішнього застосування препарат швидко всмоктується. Більша частина дози абсорбується зі шлунково-кишкового тракту. Індекс біодоступності у людей невідомий, але є припущення, що вона обмежена значним ефектом першого проходження через печінку. У тварин цей індекс становить 5%.

При прийомі одноразової дози препарату пікова концентрація в плазмі (18 нг/мл) досягається через 2 години. Було виявлено, що прийом його з їжею прискорює всмоктування, а плазмовий показник збільшується на 40% порівняно з аналогічним рівнем після прийому препарату натщесерце.

Об'єм розподілу препарату (без поправки на індекс біодоступності при пероральному застосуванні) становить 20 000 л. Фармакокінетика лінійна, а термінальний період напіввиведення – 24 години. Синтез з білками плазми становить 90% незалежно від концентрації препарату. Активний компонент разом з продуктами розпаду синтезується з еритроцитами.

Повторне застосування екземестану не призводить до неочікуваного накопичення речовини в організмі.

Діюча речовина метаболізується шляхом окислення метильного радикала в положенні 6 за допомогою ізоферменту CYP 3A4 або шляхом відновлення 17-кетогрупи альдо-кеторедуктазою з подальшою кон'югацією. Швидкість кліренсу екземестану становить приблизно 500 л/год (без можливого коригування біодоступності при пероральному застосуванні).

Щодо пригнічення ароматази, продукти розпаду екземестану або повністю неактивні, або менш активні, ніж вихідна сполука. Введення одноразової дози сполуки, міченої 14C, показало, що виведення препарату та продуктів його розпаду зазвичай відбувалося протягом приблизно 1 тижня. Доза виводилася рівними частинами (по 40%) з калом та сечею. Приблизно 0,1-1% радіоактивної дози виводилося у незміненому вигляді (радіоактивно мічена речовина) з сечею.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Спосіб застосування та дози

Рекомендована добова доза становить 25 мг (1 таблетка). Приймати один раз на день, бажано після їжі.

При ранньому раку молочної залози лікування повинно тривати до кінця 5 років послідовної комбінованої гормональної терапії (тамоксифен, а потім екземестан) або менше, якщо з'являються віддалені або локальні метастази чи контралатеральна пухлина.

Пацієнткам із запущеним раком молочної залози необхідно приймати препарат, доки рак помітно не прогресуватиме.

Для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю корекція дози не потрібна.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Використання Екзомесин під час вагітності

Клінічних даних щодо застосування препарату Екзомезин вагітним жінкам немає. Дослідження на тваринах показали, що препарат має репродуктивну токсичність, тому його застосування під час вагітності заборонено.

Протипоказання

До протипоказань належать: непереносимість активного компонента або допоміжних елементів препарату, а також пременопаузальний період.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Побічна дія Екзомесин

Загалом, препарат добре переносився під час клінічних випробувань (застосовувався у рекомендованій добовій дозі 25 мг), а побічні реакції були, як правило, помірними або легкими:

• метаболічні процеси: часто розвивається анорексія;
• психічні розлади: переважно безсоння, також досить часто траплявся розвиток депресії;
• органи нервової системи: часто – головний біль, досить часто також – поява запаморочення або синдрому карпального каналу, рідко – відчуття сонливості;
• серцево-судинна система: припливи (дуже часто);
• органи травної системи: найчастіше спостерігається нудота, але нерідко можуть розвиватися біль у животі, диспепсичні явища, діарея, запор та блювання;
• підшкірна клітковина та шкіра: дуже часто посилюється потовиділення, також досить часто спостерігається алопеція та шкірний висип;
• скелет та кісткова система: дуже часто спостерігається біль у скелетних м’язах, а також суглобах (розвиток артралгії та рідше остеоартриту, артриту, біль у м’язах, кінцівках або спині, а крім цього, відчуття скутості в суглобах), часто виникають переломи або остеопороз;
• системні розлади: переважно розвиток втоми, рідше з'являється периферичний набряк або біль, астенія розвивається досить рідко.

[ 24 ], [ 25 ]

Передозування

Клінічні дослідження продемонстрували добру переносимість препарату після прийому здоровими добровольцями разової дози до 800 мг, а також після прийому пацієнтками з поширеним раком молочної залози (під час менопаузи) дози до 600 мг. Розмір разової дози препарату, яка може призвести до розвитку симптомів, небезпечних для здоров'я та життя, невідомий. Смерть тварин наставала після введення разової дози, відповідно, у 2000 та 4000 разів перевищуючи рекомендовану дозу для людини (у перерахунку на дозу на мг/м2 ⁾.

Препарат не має специфічного антидоту; у разі передозування потрібна симптоматична терапія. Також необхідні підтримуючі заходи – постійний нагляд за пацієнтом, а також ретельний моніторинг усіх життєво важливих показників.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Взаємодія з іншими препаратами

Тестування in vitro показало, що препарат метаболізується гемопротеїном 450 (CYP) 3A4 та альдо-кеторедуктазою. Препарат не є блокатором жодного з основних ізоферментів CYP. Специфічне пригнічення елемента CYP 3A4 речовиною кетоконазол не має помітного впливу на фармакокінетичні властивості Екзомезину.

При вивченні взаємодії з речовиною рифампіцином (вираженим інгібітором елемента CYP 450) було виявлено, що його поєднання (при добовій дозі 600 мг) з одноразовою дозою Екзомезину знижує рівень AUC останнього на 54%, а показник пікової концентрації – на 41%. Вважається, що поєднання з протисудомними засобами (наприклад, карбамазепіном або фенітоїном), рифампіцином, а також рослинними препаратами, що містять звіробій (він індукує елемент CYP3A4), може знижувати ефективність препарату.

Екземестан слід з обережністю поєднувати з препаратами з невеликим спектром дії, які також метаболізують елемент CYP3A4. Існують дані про клінічний досвід спільного застосування Екземестану та інших протипухлинних препаратів.

Препарат заборонено поєднувати з препаратами, що містять естрогени, оскільки їх комбінація викликає негативний фармакологічний ефект.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Умови зберігання

Зберігати за стандартних умов для лікарських засобів, у недоступному для маленьких дітей місці. Температура – максимум 25°C.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ]

Термін придатності

Екзомезин придатний для використання протягом 3 років з дати виробництва ліків.

[ 42 ]