Гемохроматоз

Гемохроматоз (пігментний цироз печінки, бронзовий діабет) – спадкове захворювання, що характеризується підвищеним всмоктуванням заліза в кишечнику та відкладенням залізовмісних пігментів в органах і тканинах (переважно у формі гемосидерину) з розвитком фіброзу. Окрім спадкового (ідіопатичного, первинного) гемохроматозу, існує також вторинний гемохроматоз, який розвивається на тлі певних захворювань.

Це захворювання вперше було описано в 1886 році як бронзовий діабет. Спадковий гемохроматоз – це аутосомно-рецесивне порушення обміну речовин, при якому протягом багатьох років спостерігається підвищене всмоктування заліза в кишечнику. У тканинах накопичується надмірна кількість заліза, яка може досягати 20-60 г. Якщо щодня в тканинах затримується 5 мг заліза, що споживається з їжею, то для накопичення 50 г знадобиться близько 28 років.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини гемохроматозу

Наразі доведено роль генетичних факторів у розвитку ідіопатичного гемохроматозу. Поширеність гена спадкового гемохроматозу (він локалізований на короткому плечі VI хромосоми та тісно пов'язаний з областю антигенів системи гістосумісності HLA) становить 0,03-0,07% з частотою гетерозиготності в європейській популяції близько 10%. Гемохроматоз розвивається у 3-5 випадках на 1000 носіїв гена спадкового гемохроматозу та передається аутосомно-рецесивним типом. Встановлено зв'язок між спадковим гемохроматозом - вродженим дефектом ферментів, що призводить до накопичення заліза у внутрішніх органах, та антигенами системи гістосумісності HLA - A3, B7, B14, A11.

Молекулярно-генетичні механізми гемохроматозу

Шелдон у своїй класичній монографії описав ідіопатичний гемохроматоз як вроджену помилку метаболізму. Відкриття генетичного зв'язку між гемохроматозом та антигенами HLA дозволило встановити, що успадкування відбувається за аутосомно-рецесивним типом і що ген розташований на 6-й хромосомі. Серед білого населення частота гомозиготності (захворювання) становить 0,3%, частота гетерозиготного носійства — 8-10%.

Генетичний зв'язок з HLA-A стабільний, частота рекомбінації становить 0,01 (1%). Тому спочатку дефектний ген, що регулює засвоєння заліза, шукали в області гена HLA-A, але його там не було знайдено. Молекулярно-генетичні методи дозволили отримати області ДНК, розташовані ближче до теломери, та ідентифікувати нові поліморфні маркери. Дослідження нерівноваги зчеплення з використанням цих маркерів показало зв'язок гемохроматозу з D6S105 _та D6S1260 _. Подальші _{дослідження} в цьому напрямку та аналіз гаплотипів дозволяють вважати, що ген розташований між D6S2238 _та D6S2241 _{,на відстані 3-4 мегабазвід} HLA- A _у напрямку теломери. Ретельний пошук в області довжиною 250 кілобаз, розташованій між цими маркерами, виявив новий ген, позначений як HLA-H. Мутація цього гена (Cis282Tyr) виявляється в хромосомах пацієнтів з гемохроматозом у 85% випадків, тоді як у контрольних хромосомах її частота становила 3%. 83% пацієнтів з гемохроматозом були гомозиготами за цією мутацією.

Ймовірний ген гемохроматозу гомологічний HLA, і мутація, ймовірно, впливає на функціонально важливу ділянку. Однак білок, кодований цим геном, його роль у метаболізмі заліза та, отже, підтвердження того, що цей ген є геном гемохроматозу, залишаються нез'ясованими. Раніше зв'язок між антигенами HLA та метаболізмом заліза був продемонстрований лише у мишей з дефіцитом бета- ₂ -мікроглобуліну, у яких залізо накопичувалося в паренхіматозних органах невідомим механізмом.

Дослідження показали, що приблизно в 50% випадків хромосоми з дефектним геном, що викликає гемохроматоз, містять між HLA-A та D6S1260 той _{самий набір маркернихалелів}, що рідко зустрічається у людей без гемохроматозу. Це називається предковим гаплотипом. Вважається, що це гаплотип першої людини, у якої розвинувся гемохроматоз, і що він містить нещодавно описаний мутований ген. Кореляція гаплотипу зі ступенем накопичення заліза показала, що предковий гаплотип пов'язаний з більш вираженим надлишковим відкладенням заліза. Крім того, результати визначення рівня заліза свідчать про те, що гетерозиготи можуть бути захищені від дефіциту заліза. Це може забезпечити більшу виживаність і допомогти пояснити, чому гемохроматоз є одним з найпоширеніших захворювань, пов'язаних з мутацією одного гена.

Оскільки гемохроматоз тісно пов'язаний з антигенами HLA, їх серотипування важливе для раннього (до накопичення заліза) виявлення гемохроматозу у братів і сестер пацієнта. Однак у майбутньому цей тест замінить аналіз генних мутацій гемохроматозу.

• Гетерозиготи

У чверті гетерозигот спостерігається дещо підвищений рівень заліза в сироватці крові, але без надмірного накопичення заліза або пошкодження тканин. Однак це може статися, якщо гетерозиготи також мають інші порушення, пов'язані з метаболізмом заліза, такі як гемолітична анемія.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенез

На сьогоднішній день не виявлено жодних аномалій у структурі феритину чи трансферину при спадковому гемохроматозі. Однак встановлено порушення процесу блокування рецепторів трансферину у дванадцятипалій кишці (але не в печінці). Дефектний ген розташований на 6-й хромосомі, що дозволяє виключити первинний дефект субодиниць феритину, що експресуються генами, розташованими на 11-й (субодиниця H) та 19-й (субодиниця L) хромосомі, трансферину та його рецептора, що експресуються генами на 3-й хромосомі, та регуляторного білка, ген якого локалізований на 9-й хромосомі. Якщо буде доведено, що ген, розташований на 6-й хромосомі, відповідає за розвиток гемохроматозу, опис білка, який він кодує, дозволить по-новому поглянути на регуляцію метаболізму заліза.

При ідіопатичному гемохроматозі первинним функціональним дефектом є порушення регуляції поглинання заліза клітинами слизової оболонки шлунково-кишкового тракту, що призводить до необмеженого всмоктування заліза з подальшим надмірним відкладенням залізовмісного пігменту гемосидерину в печінці, підшлунковій залозі, серці, яєчках та інших органах (відсутність «обмеження всмоктування»). Це спричиняє загибель функціонально активних елементів та розвиток склеротичного процесу. Виникають клінічні симптоми цирозу печінки, цукрового діабету та метаболічної кардіоміопатії.

В організмі здорової людини міститься 3-4 г заліза, тоді як при гемохроматозі – 20-60 г. Це пов’язано з тим, що при гемохроматозі щодня засвоюється близько 10 мг заліза, тоді як у здорової дорослої людини – близько 1,5 мг (максимум 2 мг). Таким чином, за рік в організмі хворого на гемохроматоз накопичується близько 3 г надлишку заліза. Саме тому основні клінічні ознаки гемохроматозу з’являються приблизно через 7-10 років після початку захворювання.

Вторинний гемохроматоз найчастіше розвивається при цирозі печінки, зловживанні алкоголем, недостатньому білковому харчуванні.

При цирозі печінки знижується синтез трансферину, який зв'язує залізо в крові та доставляє його до кісткового мозку (для еритропоезу), до тканин (для активності ферментів тканинного дихання) та до депо заліза. При нестачі трансферину накопичується залізо, яке не використовується для метаболізму. Крім того, при цирозі печінки порушується синтез феритину, який є формою депо заліза.

Зловживання алкоголем призводить до посилення всмоктування заліза в кишечнику, що сприяє швидшому прояву симптомів спадкового гемохроматозу або ураження печінки та розвитку вторинної форми захворювання.

Наявність анастомозів у портальній системі посилює відкладення заліза в печінці.

При залізорезистентній (сидероахрозній) анемії та таласемії великій всмоктане залізо не використовується, виявляється надлишковим і відкладається в печінці, міокарді та інших органах і тканинах.

Патоморфологія гемохроматозу

Там, де відкладається залізо, воно викликає тканинну реакцію у вигляді фіброзу.

На ранніх стадіях печінки може спостерігатися лише фіброз портальних зон з відкладенням заліза в перипортальних гепатоцитах і, меншою мірою, в клітинах Купфера. Потім фіброзні перегородки оточують групи часточок і вузли неправильної форми (малюнок, що нагадує лист падуба). Архітектура печінки частково зберігається, хоча з часом розвивається великовузловий цироз. Жирові зміни трапляються рідко, а вміст глікогену в гепатоцитах нормальний.

Пацієнти з цирозом печінки з ділянками печінки, що не містять заліза, мають підвищений ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми.

У підшлунковій залозі виявляються фіброз та дегенерація паренхіми з відкладеннями заліза в ацинарних клітинах, макрофагах, острівцях Лангерганса та у фіброзній тканині.

У серцевому м'язі розвиваються виражені зміни, у волокнах якого відзначаються скупчення залізовмісного пігменту. Дегенерація волокон нехарактерна, часто спостерігається склероз коронарних артерій.

Відкладення заліза неможливо виявити в селезінці, кістковому мозку та епітелії дванадцятипалої кишки. Зазвичай воно відсутнє в головному мозку та нервовій тканині.

Епідермальна атрофія може спричинити значне витончення шкіри. Волосяні фолікули та сальні залози не виражені. Характерним є підвищений вміст меланіну в базальному шарі. Залізо зазвичай відсутнє в епідермісі, але міститься в його глибоких шарах, особливо в базальному.

Відкладення заліза та фіброз виявляються в ендокринних залозах, включаючи кору надниркових залоз, передню частку гіпофіза та щитовидну залозу.

Яєчка маленькі та м’які. У них спостерігається атрофія зародкового епітелію без відкладення заліза, інтерстиціальний фіброз, а залізо виявляється в стінках капілярів.

• Зв'язок з алкоголізмом

Алкоголізм поширений у пацієнтів з клінічними проявами гемохроматозу, але рідко зустрічається у родичів з безсимптомним перебігом захворювання. Зловживання алкоголем може прискорити накопичення заліза у людей, генетично схильних до гемохроматозу. У пацієнтів з гемохроматозом вживання алкоголю посилює пошкодження печінки. В експерименті з алкогольним ураженням печінки додавання заліза до їжі призвело до цирозу.

Симптоми гемохроматозу

Гемохроматоз переважно вражає чоловіків (співвідношення чоловіків і жінок становить 20:1), причому повноцінні симптоми з'являються у віці 40-60 років. Менша захворюваність у жінок пояснюється тим, що жінки втрачають залізо з менструальною кров'ю протягом 25-35 років. Надлишок заліза у жінок виводиться під час менструації та вагітності. У жінок з гемохроматозом зазвичай (але не завжди) відсутні або мізерні менструації, або в анамнезі є гістеректомія або тривала (протягом багатьох років) постменопауза. Описано випадки сімейного гемохроматозу, коли менструація зберігалася у двох жінок з різних поколінь. Також описано сімейний ювенільний гемохроматоз. У чоловіків симптоми гемохроматозу з'являються в молодшому віці, ніж у жінок.

Гемохроматоз рідко діагностується у пацієнтів віком до 20 років, найчастіше його виявляють у віці від 40 до 60 років. У дітей гемохроматоз протікає гостріше та проявляється пігментацією шкіри, ендокринними порушеннями та ураженням серця.

Класичні симптоми гемохроматозу: млявість, апатія, пігментація шкіри, збільшення печінки, зниження статевої активності, випадіння волосся в зонах вторинного росту волосся, а часто й цукровий діабет.

Можливість гемохроматозу слід враховувати у всіх випадках безсимптомної гепатомегалії у чоловіка з практично нормальними біохімічними показниками функції печінки. Враховуючи високу частоту гетерозигот у популяції, ми вважаємо, що захворювання розвивається частіше, ніж діагностується. В середньому від моменту появи перших симптомів до встановлення діагнозу проходить 5-8 років.

Основні симптоми гемохроматозу:

1. Пігментація шкіри (мелазма) спостерігається у 52-94% пацієнтів. Вона викликана відкладенням незалізистих пігментів (меланіну, ліпофусцину) та гемосидерину в епідермісі. Ступінь вираженості пігментації залежить від тривалості захворювання. Шкіра має димчастий, бронзовий, сіруватий колір, найбільш помітний на відкритих ділянках тіла (обличчя, руки), на раніше пігментованих ділянках, під пахвами, в області геніталій.
2. Збільшення печінки спостерігається у 97% пацієнтів на пізній стадії захворювання; печінка щільна та часто болюча.

У 37% випадків відзначається біль у животі, зазвичай тупий, що супроводжується болючістю печінки. Однак біль іноді настільки інтенсивний, що симулює гострий живіт і може супроводжуватися колапсом і призвести до раптової смерті. Механізм таких клінічних проявів незрозумілий. Певна роль приписується вивільненню феритину з печінки, який має вазоактивні властивості.

Ознаки гепатоцелюлярної недостатності зазвичай відсутні, асцит трапляється рідко. Селезінку можна пальпувати, але вона рідко досягає значних розмірів. Кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу трапляється нечасто.

Первинний рак печінки розвивається у 15-30% пацієнтів з цирозом. Його можна діагностувати при перших клінічних проявах захворювання, особливо у пацієнтів літнього віку. Його слід запідозрити, коли стан пацієнта погіршується, що супроводжується швидким збільшенням печінки, болем у животі та асцитом. Можливе підвищення рівня альфа-фетопротеїну в сироватці крові.

4. Ендокринні розлади.

Приблизно у двох третин пацієнтів розвиваються клінічні прояви діабету, який може ускладнюватися нефропатією, нейропатією, захворюваннями периферичних судин та проліферативною ретинопатією. У деяких пацієнтів діабет легко лікується, тоді як в інших навіть великі дози інсуліну неефективні. Розвитку діабету може сприяти спадкова схильність, цироз печінки, що призводить до порушення толерантності до глюкози, та пряме ураження підшлункової залози відкладеннями заліза.

Приблизно у двох третин пацієнтів спостерігається різний ступінь дисфункції гіпофіза. Це може бути пов'язано з відкладенням заліза в передній долі гіпофіза та не залежить від тяжкості ураження печінки чи ступеня порушення обміну заліза. Вибірково уражаються клітини, що продукують гонадотропні гормони, що проявляється зниженням базального рівня пролактину та лютеїнізуючого гормону в сироватці крові та зниженою реакцією на введення тирео- та гонадотропін-рилізинг-гормону та прийом кломіфену. Недостатність гонадотропної функції гіпофіза призводить до атрофії яєчок, імпотенції, втрати лібідо, атрофії шкіри та випадіння волосся в зонах вторинного росту волосся. Рівень тестостерону підвищується при введенні гонадотропінів, що свідчить про те, що яєчка залишаються чутливими до цих гормонів.

Рідше зустрічається пангіпопітуїтаризм з гіпотиреозом та недостатністю кори надниркових залоз.

5. Серцева недостатність.

Кардіоміопатія супроводжується збільшенням серця, порушеннями ритму та поступовим розвитком серцевої недостатності, стійкої до лікування серцевими глікозидами. Застійна серцева недостатність є причиною смерті 35% пацієнтів з гемохроматозом.

Зміни ЕКГ при постановці діагнозу спостерігаються у 88% пацієнтів зі спадковим гемохроматозом. Іноді, особливо у молодих пацієнтів, захворювання може спочатку проявитися ознаками серцевої недостатності. Захворювання серця характеризується прогресуючою недостатністю правих відділів серця, порушеннями ритму, а іноді призводить до раптової смерті. Воно може нагадувати констриктивний перикардит або кардіоміопатію. Серце часто кулясте. «Залізне серце» – це слабке серце.

Порушення серцевої функції головним чином пов'язане з відкладенням заліза в міокарді та провідній системі.

6. Синдром метаболічної мальабсорбції викликається порушенням функції тонкого кишечника та підшлункової залози внаслідок відкладення залізовмісного пігменту в цих органах.
7. Артропатія

Приблизно у двох третин пацієнтів розвивається характерна артропатія, що вражає п'ястно-фалангові суглоби. Також можуть бути уражені кульшовий та променезап'ястковий суглоби. Артропатія може бути першим проявом гемохроматозу та зумовлена гострим синовітом, спричиненим відкладенням кристалів пірофосфату кальцію. Рентгенологічне дослідження виявляє картину гіпертрофічного остеоартриту, хондрокальцинозу менісків та суглобового хряща.

Симптоми гемохроматозу можуть проявлятися протягом тривалого часу (15 років і більше), при розвитку цирозу печінки тривалість життя не перевищує 10 років. При вторинному гемохроматозі тривалість життя коротша.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Форми

1. Спадковий (ідіопатичний, первинний) гемохроматоз.
2. Вторинний гемохроматоз, форми:
   1. Післятрансфузійна (при хронічній анемії, при лікуванні якої тривалий час використовуються переливання крові).
   2. Аліментарний (гемохроматоз африканського племені банту внаслідок надмірного споживання заліза з їжею та водою; алкогольний цироз печінки; ймовірно, хвороба Кашина-Бека тощо).
   3. Метаболічний (порушення обміну заліза при інтермедійній B-таласемії, у пацієнтів з цирозом печінки під час розробки або накладення портокавального анастомозу, під час обструкції панкреатичної протоки, шкірній порфірії тощо).
   4. Змішаного походження (таласемія велика, деякі види дизеритропоетичних анемій – залізорефрактерна, сидероахрестична, сидеробластична).

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Діагностика гемохроматозу

• Лабораторні дані при гемохроматозі

1. Загальний аналіз крові: ознаки анемії (не у всіх пацієнтів), підвищення ШОЕ.
2. Загальний аналіз сечі: можливі помірна протеїнурія, уробілінурія, глюкозурія; екскреція заліза з сечею збільшується до 10-20 мг на добу (норма - до 2 мг/добу).
3. Біохімічний аналіз крові: рівень заліза в сироватці крові понад 37 мкмоль/л, феритин у сироватці крові понад 200 мкмоль/л, відсоток насичення трансферину понад 50%, підвищення рівня АЛТ, гамма-глобулінів, тимолова проба, порушення толерантності до глюкози або гіперглікемія.
4. Зниження рівня в крові 11-ОКС, 17-ОКС, натрію, хлоридів, гідрокортизону, зниження добової екскреції 17-ОКС, 17-КС з сечею, зниження рівня статевих гормонів у крові та сечі.
5. Стернальна пункція: рідина, що проколюється, містить високий вміст заліза.
6. У біоптатах шкіри – надмірне відкладення меланіну, у біоптатах печінки – гемосидерин, відкладення ліпофусцину, картина мікронодулярного цирозу печінки. Згідно з даними досліджень, вміст заліза в печінці при первинному гемохроматозі збільшується порівняно з нормою майже в 40 разів, при вторинному – у 3-5 разів.
7. Десферальний тест – заснований на здатності десфералу зв’язувати залізо, феритин та гемосидерин і виводити його з організму. Тест вважається позитивним, якщо після внутрішньом’язового введення 0,5-1 г десфералу з сечею виводиться понад 2 мг заліза на добу.
8. Сироватковий феритин

Феритин – основний клітинний білок, що накопичує залізо. У нормі феритин, що виявляється в сироватці крові, містить невелику кількість заліза, і функція, яку він виконує, невідома. Його концентрація пропорційна запасам заліза в організмі. Однак він має діагностичне значення лише при неускладненому надлишку заліза та не дозволяє достовірно діагностувати прекротичну стадію гемохроматозу. Нормальні значення не виключають надмірного накопичення заліза. Цей показник може бути використаний для контролю ефективності лікування.

При тяжкому некрозі гепатоцитів рівень феритину в сироватці крові підвищується через його вивільнення з клітин печінки. Крім того, високий рівень феритину в сироватці крові спостерігається при деяких злоякісних пухлинах.

9. Біопсія печінки

Біопсія печінки є найкращим методом підтвердження діагнозу, а також може визначити ступінь фіброзу або цирозу печінки та ступінь накопичення заліза. Кількість заліза в біопсії корелює із загальними запасами заліза в організмі. У щільних фіброзних ураженнях печінки біопсію печінки може бути важко виконати, але якщо біопсію провести, вона може виявити характерний пігментований цироз.

Зрізи печінки забарвлюють реактивом Перлза. Ступінь накопичення заліза оцінюють візуально (від 0 до 4+) залежно від відсотка забарвлених паренхіматозних клітин (0-100%). Кількість заліза також визначають хімічно. Якщо свіжий препарат недоступний, можна дослідити тканину, залиту в парафіновому блоці. Знаючи вміст заліза (у мікрограмах або мікромолях на 1 г сухої маси), розраховують індекс заліза печінки (вміст заліза в мікромолях на 1 г сухої маси, поділений на вік у роках). У пацієнтів з гемохроматозом вміст заліза в печінці залежить від віку. Показано, що індекс заліза печінки дозволяє диференціювати гомозигот (індекс вище 1,9) від гетерозигот (індекс нижче 1,5) та пацієнтів з алкогольною хворобою печінки. Як у гетерозигот, так і у пацієнтів з алкогольною хворобою печінки може спостерігатися підвищення рівня феритину та/або відсотка насичення.

За відсутності інших патологій (наприклад, перевантаження залізом, спричинене переливаннями крові, алкоголізмом, вірусним гепатитом С, захворюваннями крові), сидероз середнього та тяжкого ступеня (3+ до 4+) вказує на спадковий гемохроматоз. Для підтвердження діагнозу кількість заліза визначається хімічними методами та індексом заліза печінки. У разі легкого сидерозу (1+ до 2+) або наявності будь-якого супутнього захворювання (алкоголізм, вірусний гепатит С) необхідно визначити індекс заліза печінки, щоб виключити спадковий гемохроматоз.

Однак у пацієнтів із перевантаженням залізом, спричиненим переливаннями крові, цей показник не має діагностичної цінності.

Для моніторингу зниження вмісту заліза під час лікування біопсія печінки не є необхідною. Достатньо визначити показники метаболізму заліза в сироватці крові.

• Інструментальні дані

1. Ультразвукове дослідження та радіоізотопне сканування: збільшення печінки, підшлункової залози, дифузні зміни в них, спленомегалія.
2. ФЕГДС: при розвитку цирозу печінки виявляються варикозні розширення вен стравоходу та шлунка.
3. Ехокардіографія: збільшення розмірів серця, зниження скоротливості міокарда.
4. ЕКГ: дифузні зміни міокарда (зниження зубця Т, інтервалу ST), подовження інтервалу QT, серцева аритмія.
5. При однофотонній емісійній комп'ютерній томографії (КТ) ступінь ослаблення печінки корелює з рівнем феритину в сироватці крові, але цей метод дослідження не дозволяє виявити перевантаження печінки залізом у випадках, коли його вміст менше ніж у 5 разів перевищує норму (40% пацієнтів).

Точність виявлення значно підвищується за допомогою КТ з використанням двох рівнів енергії.

Залізо, яке є природним парамагнітним контрастним агентом, можна виявити за допомогою магнітно-резонансної томографії. Перевантаження залізом значно зменшує час релаксації при Т2-візуалізації.

Хоча КТ та МРТ можуть виявити значне перевантаження залізом, вони не визначають точно концентрацію заліза в печінці.

Диференціальна діагностика

При цирозі, не пов'язаному зі спадковим гемохроматозом (наприклад, алкогольна хвороба печінки та вірусний гепатит С), рівень заліза та феритину в сироватці крові, а також насичення трансферину залізом іноді можуть бути підвищеними. Клінічна картина також не завжди дозволяє поставити діагноз, оскільки поєднання цукрового діабету та цирозу печінки не є рідкістю, і у пацієнтів з цирозом може спостерігатися імпотенція, зменшення волосатості та пігментації шкіри. Однак при гемохроматозі прояви гепатоцелюлярної недостатності зазвичай мінімальні. Будь-які сумніви усуваються за допомогою біопсії печінки. Хоча сидероз печінки є поширеним явищем (57%) у пацієнтів з алкоголізмом, він рідко буває значним (7%). Визначення індексу заліза печінки дозволяє диференціювати спадковий гемохроматоз (при якому індекс вище 1,9) та інші причини надмірного накопичення заліза в печінці.

Лікування гемохроматозу

Залізо можна вивести за допомогою кровопускання; з тканинних резервів виводиться до 130 мг на добу. Регенерація крові відбувається надзвичайно швидко, синтез гемоглобіну прискорюється в 6-7 разів порівняно з нормою. Необхідно видаляти великі обсяги крові, оскільки з 500 мл крові виділяється лише 250 мг заліза, тоді як тканини містять його в 200 разів більше. Залежно від початкових резервів необхідно видалити від 7 до 45 г заліза. Кровопускання по 500 мл проводиться один раз на тиждень, а за згодою пацієнта - двічі на тиждень, поки рівні заліза та феритину в сироватці крові, а також ступінь насичення трансферину залізом не знизяться до нижньої межі норми. Середня тривалість життя пацієнтів, які отримували кровопускання, була значно вищою, ніж у пацієнтів, які не проходили кровопускання, і становила 8,2 та 4,9 року відповідно, а рівень смертності протягом 5 років становив 11 та 67% відповідно. Кровопускання покращує самопочуття та збільшує масу тіла. Зменшуються пігментація та гепатоспленомегалія. Покращуються біохімічні показники функції печінки. У деяких пацієнтів полегшується лікування діабету. Перебіг артропатії не змінюється. Може зменшитися тяжкість серцевої недостатності. Якщо захворювання діагностовано у чоловіків віком до 40 років, кровопускання може призвести до послаблення проявів гіпогонадизму. Описано два спостереження, коли у пацієнтів з гемохроматозом повторні біопсії під час лікування виявили зворотний розвиток цирозу. Це, очевидно, пояснюється типом фіброзу при гемохроматозі, при якому збережена архітектоніка печінки.

Швидкість накопичення заліза коливається від 1,4 до 4,8 мг/добу, тому після нормалізації рівня заліза необхідно проводити кровопускання з видаленням 500 мл крові кожні 3 місяці, щоб запобігти його накопиченню. Не можна вибирати дієту з низьким вмістом заліза.

Атрофію гонад можна лікувати внутрішньом’язовим заміщенням препаратами тестостерону тривалої дії. Ін’єкції хоріонічного гонадотропіну людини можуть збільшити об’єм яєчок та кількість сперматозоїдів.

Окрім дієти, за необхідності для лікування діабету призначається інсулін. У деяких пацієнтів діабет неможливо виправити.

Серцеві ускладнення важко лікувати традиційним лікуванням, але їх можна усунути за допомогою кровопускання.

• Трансплантація печінки

Виживаність після трансплантації печінки при спадковому гемохроматозі нижча, ніж при інших захворюваннях (53% проти 81% через 25 місяців). Нижча виживаність пов'язана з серцевими ускладненнями та сепсисом, що підкреслює важливість ранньої діагностики та лікування.

У дослідженнях пацієнтів з гемохроматозом, яким було проведено трансплантацію здорової печінки, та пацієнтів з іншими патологіями, яким було пересаджено печінку від донорів з недіагностованим гемохроматозом, не вдалося встановити, чи є печінка місцем метаболічного дефекту.

• Скринінг родичів для раннього виявлення гемохроматозу

Для раннього лікування (до розвитку пошкодження тканин) важливо провести скринінг найближчих родичів пацієнта, особливо братів і сестер. Нормальний рівень заліза та феритину в сироватці крові, а також ступінь насичення трансферину відповідають нормальним запасам заліза. Скринінговий тест на гемохроматоз, заснований на поєднанні підвищеного насичення трансферину (більше 50%) та рівня феритину в сироватці крові (більше 200 мкг/л у чоловіків та 150 мкг/л у жінок) у молодих гомозигот, має чутливість 94% та специфічність 86%. Якщо підвищені значення хоча б одного з цих параметрів зберігаються протягом тривалого часу, показана біопсія печінки з визначенням вмісту заліза та печінкового індексу. Якщо діагноз гемохроматозу (гомозиготності) підтверджено у родича, йому або їй слід провести кровопускання навіть за відсутності симптомів.

Захворювання також можна виявити шляхом порівняння серотипу HLA-A родичів та пацієнта. Брати та сестри пацієнта, які мають той самий серотип, мають підвищений ризик розвитку гемохроматозу. Найближчим часом замість HLA-типування може бути використаний аналіз мутацій. У гетерозигот не розвивається прогресуюче перевантаження залізом.

Ризик розвитку гемохроматозу у потомства хворої особи низький, оскільки ймовірність того, що другий з батьків є гетерозиготним (носієм), становить приблизно 1 до 10. Однак рівень заліза та феритину в сироватці крові, а також насичення трансферину слід вимірювати у всіх підлітків, щоб виявити перевантаження залізом на ранній стадії. Після того, як дефектний ген, відповідальний за гемохроматоз, буде точно ідентифіковано, захворювання можна діагностувати за допомогою аналізу мутацій.

• Масовий скринінг

Масове визначення ступеня насичення трансферину залізом у представників європеоїдної раси для виявлення пацієнтів зі спадковим гемохроматозом виявилося економічно ефективним. Виправданим є також вибіркове обстеження населення. Серед пацієнтів, які поступили до ревматологічної клініки, спадковий гемохроматоз виявлено у 1,5%. Ще одним позитивним аспектом дослідження стало виявлення дефіциту заліза у 15% пацієнтів.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Прогноз

Прогноз гемохроматозу значною мірою визначається ступенем та тривалістю перевантаження залізом. Тому рання діагностика та лікування є важливими.

Захворювання не впливає на тривалість життя, якщо лікування розпочато на прекоротичній стадії, до розвитку діабету, і якщо нормальний рівень заліза підтримується за допомогою кровопускання. Це важливо враховувати під час страхування життя таких пацієнтів.

Серцева недостатність погіршує прогноз, і пацієнти з цим ускладненням, яких не лікують, рідко живуть більше одного року. Термінальним симптомом у таких пацієнтів рідко є печінкова недостатність або кровотеча з варикозно розширених вен стравоходу.

Прогноз для пацієнтів з гемохроматозом кращий, ніж для пацієнтів з алкогольним цирозом, які припинили вживати алкоголь. Однак тяжкість захворювання у пацієнтів з гемохроматозом значно посилюється, якщо вони зловживають алкоголем.

Ризик розвитку гепатоцелюлярної карциноми у пацієнтів з гемохроматозом за наявності цирозу печінки зростає приблизно у 200 разів і не зменшується при виведенні заліза з організму. У невеликої частини пацієнтів з гемохроматозом (близько 15%) гепатоцелюлярна карцинома розвивається за відсутності цирозу, тобто з частотою, подібною до частоти гепатоцелюлярної карциноми, зумовленої іншими причинами.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]