Хвороба Гоше

Хвороба Гоше - це сфінголіпідоз, що є наслідком дефіциту глюкоцереброзідази, що призводить до відкладення глюкоцереброзідов і пов'язаних з ним компонентів. Симптоми хвороби Гоше варіюють в залежності від типу, проте найбільш часто включають гепатоспленомегалію або зміни ЦНС. Діагноз грунтується на дослідженні ферментів лейкоцитів.

Хвороба Гоше - це рідкісне захворювання, успадковане за аутосомно-рецесивним типом, вперше описано в 1882 р .; зустрічається в основному у євреїв-ашкеназі. Є найчастішою лізосомальної хворобою накопичення, зумовленої дефіцитом в лізосомах ферменту бета-глюкоцереброзідази. Зазначений дефіцит призводить до накопичення субстрату цього ферменту в клітинах ретикулоендотеліальної системи всього організму, особливо в клітинах печінки, кісткового мозку і селезінки.

Існує 3 типи захворювання Гоше.

• Тип 1 (спостерігається у дорослих, має хронічний перебіг) не супроводжується Нейронопатія - найм'якший і найбільш частий (серед євреїв-ашкеназі 1: 500-2000) тип хвороби. Центральна нервова система не уражається.
• Тип 2 (страждають діти, гострий перебіг з ураженням нейронів) зустрічається рідко. Крім вісцеральних уражень, відзначається масивне фатальне ураження нервової системи. Діти гинуть в дитячому віці.
• Тип 3 (ювенільний, має підгострий перебіг з ураженням нейронів) зустрічається також рідко. Характеризується поступовим і нерівномірним залученням нервової системи.

Поліморфізм захворювання Гоше обумовлений різноманітністю мутацій в структурному гені глюкоцереброзідази на хромосомі 1, хоча різна по важкості хвороба може спостерігатися і всередині одного специфічного генотипу. Ключова роль у ступеня пошкодження відводиться макрофагальной реакції у відповідь на накопичення глюкоцереброзідов, але механізми її невідомі. Однак повний аналіз специфічних мутацій гена дозволяє передбачити клінічний перебіг захворювання при виявлених генотипах.

Типова клітина Гоше має діаметр приблизно 70-80 мкм, овальну або полігональну форму і бліду цитоплазму. Вона містить два або більше гіперхромних ядра, зміщених до периферії, між якими паралельно один одному проходять фібрили. Клітка Гоше істотно відрізняється від пінистих клітин при ксантоматоз або хвороби Німана-Піка.

Електронно-мікроскопічне дослідження. Накопичення бета-глюкоцереброзідов, що утворюється з розпадаються клітинних мембран, випадає в осад у лізосомах і утворює довгі (20-40 мм) трубочки, які видно при світловій мікроскопії. Подібні клітини можуть виявлятися при хронічному мієлолейкозі і мієломної хвороби, при яких прискорений метаболізм бета-глюкоцереброзідов.

[1], [2], [3], [4], [5]

Симптоми хвороби Гоше

У нормі глюкоцереброзідази гідролізує глюкоцереброзідов з утворенням глюкози і церамидов. Генетичні дефекти ферменту ведуть до накопичення глюкоцереброзідов в тканинних макрофагах при фагоцитозі, утворюючи клітини Гоше. Накопичення клітин Гоше в периваскулярних просторах в головному мозку викликає глиоз при нейронопатіческіх формах. Відомі 3 типи, що відрізняються по епідеміології, активності ферменту і проявів.

I тип (НЕ нейропатический) є найпоширенішим (90% пацієнтів).

Залишкова активність ферменту найвища. Євреї ашкеназі схильні до найвищого ризику; частота носійства серед них 1:12. Початок проявів варіює від дворічного віку до старості. Симптоми і ознаки включають спленомегалія, кісткові зміни (наприклад, остеопенія, больові кризи, остеолітичні зміни з переломами), затримку фізичного розвитку, пізніше статеве дозрівання, екхімози. Носові кровотечі і екхімози, які є наслідком тромбоцитопенії, зустрічаються часто. На рентгенограмі виявляють розширення решт довгих кісток (деформація у вигляді колби Ерленмейера) і витончення кортикальної пластинки.

II тип (гострий нейронопатіческій) є найбільш рідкісним, залишкова активність ферменту найнижча. Клінічні прояви з'являються в грудному віці. Симптоми і ознаки включають прогресуючі неврологічні порушення (наприклад, ригідність, судоми) і смерть до дворічного віку.

III тип (підгострий нейронопатіческій) займає проміжне положення по частоті, активності ферменту і клінічної тяжкості. Симптоми з'являються в дитячому віці. Клінічні прояви варіюють в залежності від підтипу і включають прогресуючу деменцію і атаксія (Ilia), ураження кісток і внутрішніх органів (Nib) і над'ядерний параліч з помутнінням рогівки (Шс). Якщо пацієнт переживає підлітковий період, надалі він може жити довго.

Симптоми хвороби Гоше

Діагностика хвороби Гоше

Діагноз грунтується на дослідженні ферментів лейкоцитів. Носійство виявляють, а також типи розрізняють на підставі мутаційного аналізу. Незважаючи на те що в біопсії немає необхідності, діагностичне значення мають клітини Гоше - навантажені ліпідами тканинні макрофаги в печінці, селезінці, лімфовузлах або кістковому мозку, які мають характерний вигляд зморщеною тканини або паперу.

Діагностика хвороби Гоше

[6]

Лікування хвороби Гоше

Замісна ензимотерапія з використанням плацентарної або рекомбінантної глюкоцереброзідази ефективна при I і III типах; при II типі лікування не існує. Фермент модифікується для ефективної його доставки в лізосоми. Пацієнтам, які отримують замісну ензимотерапію, необхідний рутинний контроль рівня гемоглобіну і тромбоцитів; рутинна оцінка розмірів печінки і селезінки з використанням КТ або МРТ; рутинна оцінка кісткових уражень із застосуванням огляду кісткової системи, двухенергетіческой рентгенівської абсорбциометрии (dualenergy x-ray absorptiometry scanning) або МРТ.

Міглустат (по 100 мг всередину три рази на день), інгібітор глюкозілцерамід синтетази, знижує концентрацію глюкоцереброзідов (субстрату для глюкоцереброзідази) і є альтернативою для пацієнтів, які не можуть отримувати замісну ензимотерапію.

Спленектомія може бути ефективна для пацієнтів з анемією, лейкопенією або тромбоцитопенією або якщо збільшення селезінки викликає дискомфорт. Пацієнтам з анемією може також бути необхідне переливання препаратів крові.

Лікування хвороби Гоше

Трансплантація кісткового мозку або стовбурових клітин забезпечує радикальне лікування пацієнтів, які мають хворобу Гоше, проте вважається останньою надією, оскільки захворюваність і смертність при цьому істотні.