Хвороба Паркінсона - Лікування

Хворобу Паркінсона можна лікувати, заміщуючи або компенсуючи дефіцит дофаміну в мозку. На ранніх стадіях, при регулярному застосуванні агоністів дофамінових рецепторів або попередника дофаміну леводопи (L-ДОФА), можливе майже повне усунення симптомів.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Симптоматичне лікування хвороби Паркінсона

Наразі для лікування хвороби Паркінсона використовуються як стандартні препарати леводопи, так і препарати пролонгованої дії, що відрізняються швидкістю розчинення у шлунку. Відкриття пілоричного клапана звільняє шлях для потрапляння препарату в тонкий кишечник, де він всмоктується. Всмоктування леводопи в кров забезпечується спеціальною транспортною системою для нейтральних та ароматичних амінокислот. У зв'язку з цим їжа, багата на білок, може перешкоджати всмоктуванню леводопи з кишечника. Леводопа також долає гематоенцефалічний бар'єр за допомогою спеціальної транспортної системи. Таким чином, нейтральні амінокислоти не тільки в тонкому кишечнику, але й у крові уповільнюють накопичення леводопи в мозку.

На ранніх стадіях хвороби Паркінсона терапевтична відповідь на леводопу мало залежить від швидкості її доставки до мозку, оскільки дофамін, що утворився з раніше введеної леводопи, накопичується в решті дофамінергічних закінчень і вивільняється за потреби. На пізнішій стадії у пацієнтів розвиваються коливання, причому стан пацієнтів покращується на початку прийому дози, а симптоми знову посилюються до кінця її дії (феномен «виснаження кінця дози»). Зміна ефекту леводопи на пізній стадії, очевидно, пов'язана з прогресуючою втратою пресинаптичних дофамінергічних закінчень. На ранній стадії хвороби Паркінсона решти дофамінергічних закінчень, ймовірно, достатньо для накопичення необхідної кількості дофаміну та його вивільнення відповідно до потреб нейронів. У міру прогресування захворювання дофамінергічних закінчень стає занадто мало, і вони не здатні забезпечити накопичення дофаміну. Тому клінічний ефект відображає лише безпосередню дію леводопи. Феномен «кінця дози зносу» характеризується зменшенням тривалості ефекту одноразової дози, внаслідок чого ефект попередньої дози не зберігається до початку прийому наступної дози. З часом переходи від відносно сприятливого стану до стану нерухомості стають дедалі різкішими та раптовими (феномен «ввімкнення-вимкнення»). У міру прогресування захворювання синаптичний рівень дофаміну дедалі більше залежить від миттєвого рівня леводопи в мозку, а отже, від коливань рівня леводопи та амінокислот у крові. Таким чином, погіршення стану («вимкнення») відбувається на тлі недостатньої концентрації препарату в крові, а покращення («ввімкнення») – на тлі адекватного або надмірного рівня препарату в крові. В результаті коливання стають дедалі вираженішими. Розвиток дискінезій свідчить про відносне передозування леводопи, яке може виникати через те, що невелика кількість закінчень, що вижили, не може впоратися із завданням виведення надлишку дофаміну із синаптичної щілини. Певну роль також може відігравати підвищення чутливості постсинаптичних рецепторів до дофаміну та зміна функціонального стану постсинаптичних нейронів стріатуму.

Лікування леводопою підвищує біодоступність дофаміну в мозку. Оскільки дофамін метаболізується МАО, це може супроводжуватися підвищеним утворенням вільних радикалів. Дехто припускає, що вільні радикали можуть прискорювати прогресування захворювання, але клінічних доказів цього явища немає. Деякі експерти вважають, що момент призначення леводопи слід відкласти якомога довше, щоб мінімізувати можливу шкідливу дію вільних радикалів. Інші ж, навпаки, рекомендують призначати леводопу якомога швидше, щоб зменшити інвалідність та смертність. Наразі проводяться проспективні контрольовані дослідження для вирішення цього питання.

Дофамінові D1 та D2 рецептори відіграють ключову роль у хворобі Паркінсона. Досягнення оптимального протипаркінсонічного ефекту, очевидно, вимагає одночасної стимуляції обох типів рецепторів. Однак більшість агоністів дофамінових рецепторів, що використовуються в даний час – бромокриптин, перголід, ропінірол, праміпексол – діють переважно на D1 рецептори. Хоча всі ці препарати можуть бути ефективними як монотерапія на ранніх стадіях хвороби Паркінсона, деякі дані свідчать про те, що для досягнення максимального ефекту також необхідна певна стимуляція D1 рецепторів.

Хоча агоністи D-рецепторів дофаміну загострюють дискінезії, що вже розвинулися під впливом леводопи, у пацієнтів, які отримували лише агоніст D-рецепторів, не повідомлялося про дискінезії чи феномен «ввімкнення-вимкнення». Чи необхідна стимуляція D1-рецепторів для розвитку дискінезій, залишається незрозумілим. Можливо, що у пацієнтів, які переносять монотерапію агоністом D2-рецепторів, захворювання просто ще не досягло стадії, на якій розвиваються дискінезії. Водночас проспективні контрольовані дослідження, проведені в останні роки, показали, що, розпочавши лікування агоністом дофамінових рецепторів, а потім додавши препарат леводопи за необхідності, можна затримати розвиток коливань та дискінезій.

Рідко пацієнти втрачають відповідь на леводопу. Механізм розвитку резистентності до леводопи залишається незрозумілим, оскільки леводопа може перетворюватися на дофамін поза дофамінергічними закінченнями. Найчастіше лікування обмежене серйозними побічними ефектами леводопи.

Препарати, що посилюють вивільнення дофаміну, блокують його зворотне захоплення або блокують його метаболізм, також можуть бути корисними при хворобі Паркінсона. У деяких випадках використовуються навіть амфетаміни. Трициклічні антидепресанти корисні як допоміжна терапія. Інгібітори моноаміноксидази B та катехол-O-метилтрансферази використовуються для посилення або подовження дії леводопи, особливо у пацієнтів на пізніх стадіях з коливаннями.

Вплив на інші (недофамінергічні) нейромедіаторні системи також може бути ефективним при хворобі Паркінсона. Протягом багатьох років антагоністи мускаринових холінергічних рецепторів були основою лікування паркінсонізму, а такі препарати, як тритексифенидил та бензотропін, були найчастіше використовуваними протипаркінсонічними засобами. Застосування цих препаратів зазвичай обмежене їхніми побічними ефектами (сплутаність свідомості, сухість у роті, затримка сечі), які особливо поширені у людей похилого віку.

Посилення ГАМКергічної передачі за допомогою бензодіазепінів може бути корисним для пацієнтів, які відчувають панічні атаки, пов'язані з «знеціненням наприкінці дози» або «вимиканням». Інший підхід, що зараз розробляється, - це антагоністи глутаматних рецепторів. Оскільки глутамат є нейромедіатором у кортикостріатальному, кортикосубталамусному та субталамофугальному шляхах, антагоністи глутаматних рецепторів можуть зменшити деякі симптоми паркінсонізму, зменшуючи гіперактивність у цих ланцюгах. Серед препаратів, що використовуються в даний час, амантадин має здатність блокувати NMDA-рецептори. Хоча його ефективність обмежена при використанні на початковій стадії, нещодавні дослідження показали, що він може зменшити тяжкість дискінезій у пацієнтів з пізньою стадією хвороби Паркінсона.

Профілактичне лікування хвороби Паркінсона

Профілактична (нейропротекторна) терапія спрямована на зупинку або уповільнення подальшої втрати дофамінергічних нейронів та їх закінчень у пацієнтів з клінічно очевидною хворобою Паркінсона або її доклінічною стадією. Експериментально було розроблено кілька клінічних підходів. Один з них включав блокування МАО, оскільки передбачалося, що цей фермент здатний перетворювати екзогенні сполуки на токсичні метаболіти. Інший підхід був спрямований на зниження вмісту вільних радикалів у мозку, а третій – на обмеження потенційної екситотоксичності, індукованої глутаматом, шляхом блокування NMDA-рецепторів. Випробування селегіліну, селективного інгібітора МАО типу B, та альфа-токоферолу, антиоксиданту, що нейтралізує вільні радикали, не підтвердили їхню здатність уповільнювати прогресування захворювання. Інші антиоксидантні препарати наразі проходять випробування, оскільки вітамін Е недостатньо добре проникає в мозок.

Уповільнення втрати дофамінергічних терміналів шляхом превентивної терапії дозволить значно подовжити час, протягом якого пацієнт добре реагує на симптоматичну терапію. В останні роки методи функціональної нейровізуалізації (ПЕТ, SPECT) показали, що швидкість втрати маркерів дофамінергічних терміналів у стріатумі нижча при застосуванні агоністів дофамінових рецепторів (наприклад, ропініролу або праміпексолу), ніж при застосуванні леводопи, але для підтвердження цього висновку та визначення його клінічного значення необхідні додаткові дослідження.