Множинна мієлома

Множинна мієлома (міеломатоз; плазмоклеточная мієлома) є плазмоклеточной пухлиною, яка продукує моноклональних імуноглобулін, який впроваджується і руйнує прилеглі кістки.

Найбільш частими проявами хвороби є біль в кістках, ниркова недостатність, гіперкальціємія, анемія, рецидивні інфекції. Для діагностики необхідна наявність М-протеїну (часто мається на сечі і відсутня в сироватці), деструктивних змін в кістках, визначення легких ланцюгів в сечі, підвищений вміст плазматичних клітин в кістковому мозку. Звичайно потрібно біопсія кісткового мозку. Специфічна терапія включає стандартну хіміотерапію (зазвичай з алкилирующими препаратами, глюкокортикоїдами, антрациклинами, талідомідом) і високодозової мелфалан з аутологічної трансплантацією стовбурових клітин периферичної крові.

Захворюваність множинною мієломою складає від 2 до 4 на 100 000 населення. Співвідношення чоловіків і жінок складає 6: 1, більшість хворих старше 40 років. Захворюваність чорношкірих в 2 рази більше, ніж білих. Етіологія невідома, хоча певну роль відіграють хромосомні і генетичні фактори, опромінення, хімічні сполуки.

[1], [2],

Патофізіологія множинного мієломи

Плазмоклітинні пухлини (плазмоцитоми) продукують IgG приблизно у 55% і IgA приблизно у 20% хворих множинною мієломою. У 40% цих хворих виявляється протеїнурія Бенс-Джонса, яка представляє собою наявність вільних моноклональних до або X легких ланцюгів в сечі. У 15-20% хворих плазматичні клітини секретують тільки протеїн Бенс-Джонса. Ці хворі мають більш високу частоту остеодеструкціі, гіперкальціємії, нирковій недостатності і амілоїдозу, в порівнянні з іншими хворими, що мають миелому. Мієлома IgD зустрічається приблизно в 1% випадків.

Дифузний остеопороз або локальні деструкції кісткової тканини розвиваються частіше в тазових кістках, хребті, ребрах і черепі. Пошкодження викликані заміщенням кісткової тканини розповсюджується плазмоцитома або активацією остеокластів цитокінами, які секретуються злоякісними плазматичними клітинами. Як правило, остеолітичні пошкодження носять множинний характер, але іноді виявляються солітарні внутрішньокісткові пухлини. Внекостного плазмоцитоми зустрічаються рідко, але можуть виявлятися в будь-яких тканинах, особливо тканинах верхніх дихальних шляхів.

Звичайно є гіперкальціємія і анемія. Часто зустрічається ниркова недостатність (мієломна нирка), яка обумовлена заповненням ниркових канальців білковими масами, атрофією епітеліальних клітин канальців і розвитком інтерстиціального фіброзу.

Підвищена чутливість до бактеріальних інфекцій обумовлена зниженням продукції нормального імуноглобуліну та інших факторів. Вторинний амілоїдоз зустрічається у 10% хворих з мієломою, найбільш часто у пацієнтів, що мають протеинурию Бенс-Джонса.

Симптоми множественнной мієломи

Завзяті болі в кістках (особливо в хребті і грудній клітці), ниркова недостатність, рецидивні бактеріальні інфекції є найбільш типовими проявами множинної мієломи. Часто зустрічаються патологічні переломи. Деструкції тіл хребців можуть призводити до компресії спинного мозку і параплегії. Переважним симптомом часто є анемія, яка може служити єдиною причиною для обстеження хворого, частина хворих мають прояви синдрому гіпервязкості (див. Нижче). Часто зустрічаються периферична нейропатія, кистьовий тунельний синдром, аномальна кровоточивість, симптоми гіперкальціємії (наприклад, поліурія, полідипсія). Лімфаденопатія і гепатоспленомегалія нетипові для хворих з множинною мієломою.

Діагностика множественнной мієломи

Множинна мієлома підозрюється у хворих старше 40 років з наявністю непояснених болів в кістках (особливо вночі або під час відпочинку), інших типових симптомів або наявністю лабораторних відхилень, таких як підвищений рівень білка в крові і сечі, гіперкальціємія, ниркова недостатність або анемія. Обстеження складається з визначення стандартних показників крові, електрофорезу білків, рентгенологічного обстеження та дослідження кісткового мозку.

Варіанти проявів множинної мієломи

Форма	Характеристика
Екстрамедулярних плазмоцитома	Плазмоцитома виявляються поза кістковим мозком
Одиночна кісткова плазмоцитома	Одиничний кістковий вогнище плазмоцитоми, який зазвичай продукує М-протеїн
Остеосклеротіческая мієлома (POEMS синдром)	Полінейропатія (хронічна запальна полінейропатія), органомегалія (гепатомегалія, спленомегалія, лімфаденопатія), ендокринопатія (наприклад, гінекомастія, атрофія яєчок), М-протеїн, зміни шкіри (наприклад, гіперпігментація, підвищений ріст волосся)
Не секретирующая мієлома	Відсутність М-протеїну в сироватці і сечі, наявність М-протеїну в плазматичних клітинах

Стандартні показники крові включають загальний аналіз крові, ШОЕ і біохімічний аналіз крові. Анемія є у 80% хворих, зазвичай нормоцитарна-нормохромна з формуванням безлічі агглютінати, що включають зазвичай від 3 до 12 еритроцитів.

Кількість лейкоцитів і тромбоцитів зазвичай нормальне. Часто є підвищення рівня сечовини, молочної сироватки креатиніну і сечової кислоти, ШОЕ може перевищувати 100 мм / год. Аніонний інтервал іноді низький. Гіперкальціємія присутній на момент постановки діагнозу у 10% хворих.

Проводиться електрофорез білків сироватки і в разі відсутності певного результату здійснюється електрофорез білків 24-годинного концентрату сечі. У 80-90% хворих при електрофорезі білків сироватки визначається М-протеїн. У решти 10-20% хворих зазвичай визначаються вільні моноклональні легкі ланцюги (білок Бенс-Джонса) або IgD. У цих хворих майже завжди визначається М-протеїн при електрофорезі білків сечі. Електрофорез з іммунофіксаціей ідентифікує клас імуноглобуліну М-протеїну і часто визначає білок легкого ланцюга, якщо іммуноелектрофорез білків сироватки був псевдонегативним. Електрофорез з іммунофіксаціей рекомендується виконувати у випадках, якщо електрофорез білків сироватки був негативним при наявності вагомих підстав для підозри на миелому.

Рентгенографічне обстеження включає оглядові знімки кісток скелета. У 80% випадків є дифузний остеопороз або литические зміни кісток округлої форми. Радіонуклідне сканування кісток зазвичай не інформативно. МРТ може забезпечити більш детальну картину і рекомендується при наявності болю і неврологічних симптомів і відсутності даних на звичайній рентгенографії.

Виконується також аспірація і біопсія кісткового мозку, при яких виявляються дифузне розподіл або скупчення плазматичних клітин, що свідчить про наявність кістково пухлини. Ураження кісткового мозку зазвичай нерівномірне і частіше визначається підвищена кількість плазматичних клітин з різним ступенем дозрівання. Іноді кількість плазматичних клітин буває нормальним. Морфологія плазматичних клітин не залежить від класу синтезованого імуноглобуліну.

У хворого, що має М-протеїн в сироватці крові, є підстави припускати наявність мієломи при рівні протеїнурії Бенс-Джонса більше 300 мг / 24 год, остеолитических пошкодженнях (без ознак метастатичного раку або гранулематозного захворювання) і наявності підвищеного вмісту плазматичних клітин в кістковому мозку.

[3], [4], [5], [6],

Лікування множественнной мієломи

Хворі потребують серйозного підтримує лікуванні. Амбулаторна підтримуюча терапія допомагає зберегти щільність кісткової тканини. Анальгетики та паліативні дози променевої терапії (18-24 Гр) можуть полегшити біль в кістках. Однак променева терапія може перешкоджати проведенню курсової хіміотерапії. Всі хворі повинні також отримувати біфосфонати, які зменшують ризик розвитку ускладнень з боку скелета, полегшують біль в кістках і мають антипухлинних активністю.

Адекватна гідратація є профілактикою ушкодження нирок. Навіть хворі з тривалою, масивної протеинурией Бенс-Джонса (10-30 г / добу) можуть зберегти функцію нирок, якщо вони підтримують діурез понад 2000 мл / добу. У хворих з протеїнурією Бенс-Джонса дегідратація, що супроводжує введення високоосмолярного внутрішньовенного контрасту, може викликати гостру ниркову недостатність.

Для лікування гіперкальціємії використовуються рясна гідратація і біфосфонати, іноді спільно з преднізолоном 60-80 мг всередину на добу. Хоча більшість хворих не потребують прийомі алопуринолу, прийом 300 мг на добу показаний при наявності ниркової недостатності або симптомів гіперурикемії.

Показано проведення профілактичної вакцинації проти пневмококової інфекції та грип. Призначення антибіотиків проводиться при документованої бактеріальної інфекції і не рекомендується рутинне профілактичне призначення антибіотиків. Профілактичне введення внутрішньовенного імуноглобуліну може знизити ризик інфекційних ускладнень, зазвичай призначається хворим з частими рецидивуючими інфекціями.

Рекомбінантний еритропоетин (40 000 ОД підшкірно 3 рази на тиждень) застосовують у хворих з анемією, які не коррігіруемой хіміотерапією. Якщо анемія призводить до порушень з боку серцево-судинної системи, використовують трансфузии еритроцитної маси. При розвитку синдрому гіпервязкості проводиться плазмаферез. Проведення хіміотерапії показано для зменшення сироваткового або сечового М-протеїну. Постцітостатіческая нейтропенія може сприяти розвитку інфекційних ускладнень.

Стандартна хіміотерапія зазвичай складається з курсів перорального мелфалана [0,15мг / (кг х добу) всередину] і преднізолону (20 мг 3 рази на день) кожні 6 тижнів з оцінкою відповіді через 3-6 місяців. Поліхіміотерапія може проводитися із застосуванням різних режимів з внутрішньовенним введенням препаратів. Ці режими не покращують довготривалу виживаність в порівнянні з комбінацією мелфалана і преднізолону, але можуть забезпечувати більш швидку відповідь у хворих з дисфункцією нирок. Проведення аутологічної трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин показано хворим молодше 70 років з адекватною функцією серця, печінки, легенів і нирок зі стабільним перебігом хвороби або хорошим відповіддю після кількох курсів стандартної хіміотерапії. Цим хворим проводиться початкова хіміотерапія винкристином, доксорубіцином і дексаметазоном або дексаметазоном з талідомідом. При необхідності призначення миелоидного ростового фактора препарати, що пригнічують функцію кісткового мозку, алкілуючі агенти і препарати нітрозосечовини не призначаються. Проведення алогенних трансплантацій з неміелоаблатівних режимами кондиціонування (наприклад, низькі дози ціклофосфоміда і флударабина або променевої терапії) у деяких хворих може покращувати виживаність без ознак захворювання до 5-10 років внаслідок зниження токсичності та наявності імунного аллогенного антіміеломного ефекту. Цей метод показаний хворим молодше 55 років з хорошим фізіологічним резервом. При рецидиві або рефрактерної миеломе застосовуються нові препарати (талідомід, імумономодуляторної препарати, інгібітори протеасом), ефективність цих препаратів в якості терапії 1-ї лінії вивчається.

Підтримуюча терапія проводиться нехіміотерапевтіческімі препаратами, включаючи інтерферон, які забезпечують тривалий ефект, але мають деякі побічні дії. Застосування глюкокортикоїдів в якості підтримуючої терапії вивчається.

Прогноз при множинної мієломі

Множинна мієлома безперервно прогресує, медіана виживаності при стандартній хіміотерапії становить близько 3-4 років, при високодозової хіміотерапії з трансплантацією стовбурових клітин - близько 4-5 років. Лікування покращує якість і тривалість життя у 60% хворих. Несприятливими прогностичними ознаками на момент постановки діагнозу є високий рівень М-протеїну в сироватці крові або сечі, підвищений рівень сироваткового бета ₂ мікроглобуліну (> 6 мкг / мл), дифузні кісткові ушкодження, гіперкальціємія, анемія і ниркова недостатність.