Множинна мієлома

Множинна мієлома (мієломатоз; плазмоклітинна мієлома) – це плазмоклітинна пухлина, яка виробляє моноклональний імуноглобулін, що проникає в сусідні кістки та руйнує їх.

Найпоширенішими проявами захворювання є біль у кістках, ниркова недостатність, гіперкальціємія, анемія та рецидивуючі інфекції. Для діагностики потрібна наявність М-білка (часто присутнього в сечі та відсутнього в сироватці крові), деструктивні зміни в кістках, визначення легких ланцюгів у сечі та збільшення кількості плазматичних клітин у кістковому мозку. Зазвичай потрібна біопсія кісткового мозку. Специфічна терапія включає стандартну хіміотерапію (зазвичай з алкілуючими агентами, глюкокортикоїдами, антрациклінами, талідомідом) та високі дози мелфалану з аутологічною трансплантацією стовбурових клітин периферичної крові.

Захворюваність на множинну мієлому становить від 2 до 4 випадків на 100 000 населення. Співвідношення чоловіків і жінок становить 6:1, і більшість пацієнтів старше 40 років. Захворюваність серед чорношкірих вдвічі вища, ніж серед білих. Етіологія невідома, хоча хромосомні та генетичні фактори, радіація та хімічні сполуки відіграють певну роль.

[ 1 ], [ 2 ]

Патофізіологія множинної мієломи

Плазмоклітинні пухлини (плазмоцитоми) продукують IgG приблизно у 55% пацієнтів та IgA приблизно у 20% пацієнтів з множинною мієломою. Протеїнурія Бенс-Джонса, яка являє собою наявність вільних моноклональних легких ланцюгів K або X у сечі, виявляється у 40% цих пацієнтів. У 15-20% пацієнтів плазматичні клітини секретують лише білок Бенс-Джонса. У цих пацієнтів спостерігається вища частота руйнування кісток, гіперкальціємії, ниркової недостатності та амілоїдозу, ніж у інших пацієнтів з мієломою. IgD-мієлома зустрічається приблизно в 1% випадків.

Дифузний остеопороз або локалізоване руйнування кісткової тканини найчастіше розвивається в кістках тазу, хребті, ребрах та черепі. Ураження спричинені заміщенням кісткової тканини плазмоцитомою, що поширюється, або активацією остеокластів цитокінами, що секретуються злоякісними плазматичними клітинами. Остеолітичні ураження зазвичай множинні, але іноді виявляються поодинокісткові пухлини. Позакісткові плазмоцитоми зустрічаються рідко, але можуть бути знайдені в будь-якій тканині, особливо у верхніх дихальних шляхах.

Зазвичай присутні гіперкальціємія та анемія. Поширеною є ниркова недостатність (мієломна хвороба нирки), яка спричинена заповненням ниркових канальців білковими масами, атрофією епітеліальних клітин канальців та розвитком інтерстиціального фіброзу.

Підвищена сприйнятливість до бактеріальних інфекцій зумовлена зниженням вироблення нормального імуноглобуліну та іншими факторами. Вторинний амілоїдоз зустрічається у 10% пацієнтів з мієломою, найчастіше у пацієнтів з протеїнурією Бенс-Джонса.

Симптоми множинної мієломи

Постійний біль у кістках (особливо в хребті та грудях), ниркова недостатність та рецидивуючі бактеріальні інфекції є найпоширенішими проявами множинної мієломи. Патологічні переломи є поширеними. Руйнування хребців може призвести до компресії спинного мозку та параплегії. Переважним симптомом часто є анемія, яка може бути єдиною причиною для обстеження пацієнта; у деяких пацієнтів спостерігаються прояви синдрому гіпервіскозності (див. нижче). Поширеними є периферична нейропатія, синдром карпального каналу, аномальна кровотеча та симптоми гіперкальціємії (наприклад, поліурія, полідипсія). Лімфаденопатія та гепатоспленомегалія зустрічаються рідко у пацієнтів з множинною мієломою.

Діагностика множинної мієломи

Множинну мієлому підозрюють у пацієнтів старше 40 років з незрозумілим болем у кістках (особливо вночі або під час відпочинку), іншими типовими симптомами або лабораторними порушеннями, такими як підвищений рівень білка в крові та сечі, гіперкальціємія, ниркова недостатність або анемія. Обстеження включає рутинні аналізи крові, електрофорез білків, рентгенологічне дослідження та дослідження кісткового мозку.

Варіанти проявів множинної мієломи

Форма	Характеристика
Екстрамедулярна плазмоцитома	Плазмоцитоми знаходяться поза кістковим мозком.
Солітарна плазмоцитома кістки	Одиночне ураження кістки плазмоцитоми, яке зазвичай продукує М-білок
Остеосклеротична мієлома (синдром POEMS)	Полінейропатія (хронічна запальна полінейропатія), органомегалія (гепатомегалія, спленомегалія, лімфаденопатія), ендокринопатія (наприклад, гінекомастія, атрофія яєчок), М-білок, зміни шкіри (наприклад, гіперпігментація, посилений ріст волосся)
Несекреторна мієлома	Відсутність М-білка в сироватці крові та сечі, наявність М-білка в плазматичних клітинах

Стандартні аналізи крові включають загальний аналіз крові, ШОЕ та біохімічний аналіз крові. Анемія присутня у 80% пацієнтів, зазвичай нормоцитарно-нормохромна з утворенням множинних аглютинатів, зазвичай включаючи від 3 до 12 еритроцитів.

Кількість лейкоцитів і тромбоцитів зазвичай нормальна. Рівень сечовини крові, креатиніну в сироватці крові та сечової кислоти часто підвищений, а ШОЕ може перевищувати 100 мм/год. Аніонний інтервал іноді низький. Гіперкальціємія присутня на момент постановки діагнозу у 10% пацієнтів.

Проводиться електрофорез білків сироватки крові, і, якщо остаточний результат не отримано, проводиться 24-годинний електрофорез білків концентрату сечі. Електрофорез білків сироватки крові виявляє М-білок у 80-90% пацієнтів. Решта 10-20% пацієнтів зазвичай виявляють вільні моноклональні легкі ланцюги (білок Бенс-Джонса) або IgD. У цих пацієнтів електрофорез білків сечі майже завжди виявляє М-білок. Імунофіксаційний електрофорез ідентифікує клас імуноглобулінів М-білка та часто виявляє білок легкого ланцюга, якщо імуноелектрофорез білків сироватки був хибнонегативним. Імунофіксаційний електрофорез рекомендується, якщо електрофорез білків сироватки був негативним і є вагома підозра на мієлому.

Рентгенографічне дослідження включає загальні зображення кісток скелета. У 80% випадків спостерігається дифузний остеопороз або літичні зміни округлих кісток. Радіонуклідне сканування кісток зазвичай неінформативне. МРТ може надати більш детальну картину та рекомендується, якщо є біль та неврологічні симптоми, а дані звичайної рентгенографії відсутні.

Також проводиться аспірація та біопсія кісткового мозку, які виявляють дифузне розподілення або скупчення плазматичних клітин, що вказує на наявність пухлини кісткового мозку. Ураження кісткового мозку зазвичай нерівномірне і частіше визначається підвищена кількість плазматичних клітин з різним ступенем дозрівання. Іноді кількість плазматичних клітин нормальна. Морфологія плазматичних клітин не залежить від класу синтезованого імуноглобуліну.

У пацієнта з М-протеїном сироватки крові є підстави підозрювати мієлому, якщо рівень протеїнурії Бенс-Джонса перевищує 300 мг/24 год, є остеолітичні ураження (без ознак метастатичного раку або гранулематозного захворювання) та підвищений рівень плазматичних клітин у кістковому мозку.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Лікування множинної мієломи

Пацієнти потребують інтенсивної підтримуючої терапії. Амбулаторна підтримуюча терапія допомагає підтримувати щільність кісткової тканини. Знеболювальні та паліативні дози променевої терапії (18-24 Гр) можуть полегшити біль у кістках. Однак променева терапія може перешкоджати хіміотерапії. Усі пацієнти також повинні отримувати бісфосфонати, які знижують ризик скелетних ускладнень, полегшують біль у кістках та мають протипухлинну активність.

Адекватна гідратація є профілактикою пошкодження нирок. Навіть пацієнти з тривалою, масивною протеїнурією Бенс-Джонса (10-30 г/добу) можуть зберегти функцію нирок, якщо вони підтримують діурез понад 2000 мл/добу. У пацієнтів з протеїнурією Бенс-Джонса зневоднення, що супроводжує введення високоосмолярного внутрішньовенного контрасту, може спричинити гостру ниркову недостатність.

Гіперкальціємію лікують значною гідратацією та бісфосфонатами, іноді преднізолоном 60-80 мг перорально щодня. Хоча більшості пацієнтів алопуринол не потрібен, при нирковій недостатності або симптомах гіперурикемії показано 300 мг щодня.

Показана профілактична вакцинація проти пневмококової інфекції та грипу. Антибіотики призначаються при підтверджених бактеріальних інфекціях, а рутинне профілактичне застосування антибіотиків не рекомендується. Профілактичне внутрішньовенне введення імуноглобуліну може зменшити ризик інфекційних ускладнень і зазвичай призначається пацієнтам з частими рецидивуючими інфекціями.

Рекомбінантний еритропоетин (40 000 ОД підшкірно 3 рази на тиждень) застосовується у пацієнтів з анемією, яка не коригується хіміотерапією. Якщо анемія призводить до серцево-судинних порушень, застосовують переливання еритроцитів. Якщо розвивається синдром гіпервіскозності, проводять плазмаферез. Хіміотерапія показана для зниження рівня М-білка в сироватці крові або сечі. Постцитостатична нейтропенія може сприяти розвитку інфекційних ускладнень.

Стандартна хіміотерапія зазвичай складається з курсів перорального мелфалану [0,15 мг/(кг х день) перорально] та преднізолону (20 мг 3 рази на день) кожні 6 тижнів, при цьому відповідь оцінюється через 3-6 місяців. Поліхіміотерапію можна проводити за різними схемами з внутрішньовенним введенням препаратів. Ці схеми не покращують довгострокову виживаність порівняно з комбінацією мелфалану та преднізолону, але можуть забезпечити швидшу відповідь у пацієнтів з порушенням функції нирок. Аутологічна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин показана пацієнтам молодше 70 років з адекватною функцією серця, печінки, легень та нирок зі стабільним перебігом захворювання або хорошою відповіддю після кількох курсів стандартної хіміотерапії. Ці пацієнти отримують початкову хіміотерапію вінкристином, доксорубіцином та дексаметазоном або дексаметазоном з талідомідом. Коли необхідне введення мієлоїдного фактора росту, препарати, що пригнічують функцію кісткового мозку, алкілуючі агенти та нітрозосечовини не призначають. Алогенна трансплантація з немієлоаблятивними режимами кондиціонування (наприклад, низькі дози циклофосфаміду та флударабіну або променева терапія) може покращити виживання без захворювання до 5-10 років у деяких пацієнтів завдяки зниженій токсичності та наявності імунного алогенного протимієломного ефекту. Цей метод показаний пацієнтам віком до 55 років з хорошим фізіологічним резервом. При рецидивуючій або рефрактерній мієломі використовуються нові препарати (талідомід, імуномодулюючі препарати, інгібітори протеасом); ефективність цих препаратів як терапії першої лінії вивчається.

Підтримуюча терапія проводиться нехіміотерапевтичними препаратами, включаючи інтерферон, які забезпечують тривалий ефект, але мають деякі побічні ефекти. Використання глюкокортикоїдів як підтримуючої терапії вивчається.

Прогноз при множинній мієломі

Множинна мієлома – це прогресуюче захворювання з медіаною виживання близько 3-4 років при стандартній хіміотерапії та близько 4-5 років при високодозовій хіміотерапії та трансплантації стовбурових клітин. Лікування покращує якість життя та тривалість життя у 60% пацієнтів. Несприятливі прогностичні ознаки при постановці діагнозу включають високий рівень М-білка в сироватці крові або сечі, підвищений рівень бета- _2- мікроглобуліну в сироватці крові (> 6 мкг/мл), дифузні ураження кісток, гіперкальціємію, анемію та ниркову недостатність.