Муковісцидоз

Муковісцидоз – генетичне аутосомно-рецесивне моногенне захворювання, що характеризується порушенням секреції екзокринних залоз життєво важливих органів з ураженням переважно дихальної та травної систем, тяжким перебігом та несприятливим прогнозом.

[ 1 ]

Епідеміологія

Захворюваність на муковісцидоз коливається від 1:2500 до 1:4600 новонароджених. Щороку у світі народжується близько 45 000 людей з муковісцидозом. Захворюваність на носіїв гена муковісцидозу становить 3-4%, при цьому близько 275 мільйонів людей у світі є носіями цього гена, з них близько 5 мільйонів проживають у Росії та близько 12,5 мільйона у країнах СНД.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Причини муковісцидозу

Муковісцидоз передається аутосомно-рецесивним типом. Ген муковісцидозу розташований в аутосомі 7, містить 27 екзонів і складається з 250 000 пар нуклеотидів.

Один ген може мати багато мутацій, кожна з яких є специфічною для певної популяції або географічного регіону. Описано понад 520 мутацій, найпоширенішою з яких є дельта-P-508, тобто заміна амінокислоти фенілаланіну в положенні 508.

[ 7 ], [ 8 ]

Патогенез

Мутації в гені муковісцидозу порушують структуру та функцію білка під назвою CFTR (трансмембранний регулятор муковісцидозу). Цей білок діє як хлоридний канал, що бере участь у водно-електролітному обміні епітеліальних клітин бронхолегеневої системи, шлунково-кишкового тракту, підшлункової залози, печінки та репродуктивної системи. В результаті порушення функції та структури білка CFTR всередині клітини накопичуються іони хлориду Cl⁻. ^Це призводить до зміни електричного потенціалу в просвіті вивідних проток, що сприяє надходженню великої кількості іонів натрію (Na ⁺ ) з просвіту протоки в клітину та подальшому посиленню всмоктування води з перицелюлярного простору.

Внаслідок цих змін секрет більшості екзокринних залоз згущується, порушується його евакуація, що призводить до виражених вторинних порушень в органах і системах, найбільш виражених у бронхолегеневій та травній системах.

У бронхах розвивається хронічний запальний процес різної інтенсивності, різко порушується функція миготливого епітелію, мокротиння стає дуже в'язким, густим, дуже важко відходить, спостерігається його застій, формуються бронхіоло- та бронхоектази, які з часом стають все частішими. Ці зміни призводять до наростання гіпоксії та формування хронічного легеневого серця.

Пацієнти з муковісцидозом надзвичайно схильні до розвитку хронічного запалення в бронхолегеневій системі. Це пов'язано з вираженими порушеннями місцевої системи бронхолегеневого захисту (зниження рівня IgA, інтерферону, фагоцитарної функції альвеолярних макрофагів та лейкоцитів).

Альвеолярні макрофаги відіграють важливу роль у розвитку хронічного запалення в бронхолегеневій системі. Вони виробляють велику кількість IL-8, що різко посилює хемотаксис нейтрофілів у бронхіальному дереві. Нейтрофіли накопичуються у великих кількостях у бронхах і разом з епітеліальними клітинами секретують багато прозапальних цитокінів, включаючи IL-1, 8, 6, фактор некрозу пухлини та лейкотрієни.

Важливу роль у патогенезі ураження бронхолегеневої системи відіграє також висока активність ферменту еластази. Розрізняють екзогенну та ендогенну еластазу. Перша продукується бактеріальною флорою (особливо Pseudomonas aeruginosa), друга – нейтрофільними лейкоцитами. Еластаза руйнує епітелій та інші структурні елементи бронхів, що сприяє подальшому порушенню мукоциліарного транспорту та швидкому утворенню бронхоектазів.

Нейтрофільні лейкоцити також секретують інші протеолітичні ферменти. Альфа-1-антипірсин та секреторний інгібітор лейкопротеїназ протидіють впливу протеолітичних ферментів і, отже, захищають бронхолегеневу систему від їх шкідливого впливу. Однак, на жаль, у пацієнтів з муковісцидозом ці захисні фактори пригнічуються значною кількістю нейтрофільної протеази.

Усі ці обставини сприяють занесенню інфекції в бронхолегеневу систему та розвитку хронічного гнійного бронхіту. Крім того, слід враховувати, що дефектний білок, що кодується геном муковісцидозу, змінює функціональний стан бронхіального епітелію, що сприяє адгезії бактерій до бронхіального епітелію, насамперед Pseudomonas aeruginosa.

Поряд із патологією бронхолегеневої системи, муковісцидоз також викликає важкі ураження підшлункової залози, шлунка, товстого та тонкого кишечника, печінки.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Симптоми муковісцидозу

Муковісцидоз проявляється різними клінічними симптомами. У новонароджених захворювання може проявитися меконіальною непрохідністю. Через брак або навіть повну відсутність трипсину меконій стає дуже щільним, в'язким і накопичується в ілеоцекальній ділянці. Далі розвивається кишкова непрохідність, яка проявляється інтенсивним блюванням з домішкою жовчі, здуттям живота, відсутністю виділення меконію, розвитком симптомів перитоніту та швидким наростанням клінічних проявів тяжкого інтоксикаційного синдрому. Дитина може померти в перші дні життя, якщо не провести термінове хірургічне втручання.

У менш тяжких випадках характерною ознакою муковісцидозу є рясний, частий стілець, маслянистий, з великою кількістю жиру, з дуже неприємним запахом. У 1/3 пацієнтів спостерігається випадання прямої кишки.

Згодом у пацієнтів продовжують спостерігатися порушення функції кишечника, синдром мальабсорбції, тяжкі порушення фізичного розвитку та виражений гіповітаміноз.

На першому-другому році життя з'являються симптоми ураження бронхолегеневої системи (легка форма захворювання), що проявляється кашлем, який може бути надзвичайно вираженим і нагадувати кашель при кашлюку. Кашель супроводжується ціанозом, задишкою та відділенням густого мокротиння, спочатку слизового, а потім гнійного. Поступово формується клінічна картина хронічного обструктивного бронхіту та бронхоектазів, емфіземи легень та дихальної недостатності. Діти надзвичайно схильні до гострих респіраторних вірусних та бактеріальних інфекцій, що сприяє загостренням та прогресуванню бронхолегеневої патології. Можливий розвиток інфекційно-залежної бронхіальної астми.

У дітей шкільного віку муковісцидоз може проявлятися як «кишкова коліка». Хворі скаржаться на сильний нападоподібний біль у животі, здуття живота та багаторазове блювання. При пальпації живота визначаються щільні утворення, розташовані в проекції товстої кишки – калові маси, змішані з густим, щільним слизом. Діти дуже схильні до розвитку гіпохлоремічного алкалозу через надмірне виділення солі з потом у спекотну погоду, при цьому на шкірі дитини з’являється «соляний іній».

Захворювання бронхолегеневої системи у дорослих

Ураження бронхолегеневої системи у пацієнтів з муковісцидозом (легенева форма захворювання) характеризується розвитком хронічного гнійного обструктивного бронхіту, бронхоектазів, хронічної пневмонії, емфіземи легень, дихальної недостатності та легенево-серцевих захворювань. У деяких пацієнтів розвивається пневмоторакс та інші ускладнення муковісцидозу: ателектаз, абсцеси легень, кровохаркання, легенева кровотеча та інфекційно-залежна бронхіальна астма.

Хворі скаржаться на болісний нападоподібний кашель з дуже в'язким, важко відокремлюваним слизисто-гнійним мокротинням, іноді з домішкою крові. Крім того, надзвичайно характерна задишка, спочатку під час фізичного навантаження, а потім і в стані спокою. Задишка зумовлена бронхіальною обструкцією. Багато пацієнтів скаржаться на хронічний риніт, спричинений поліпозом та синуситом. Характерні також значна слабкість, прогресуюче зниження працездатності, часті гострі респіраторні вірусні захворювання. При огляді звертається увага на блідість шкіри, одутлість обличчя, ціаноз видимих слизових оболонок, сильну задишку. При розвитку декомпенсованого легеневого серця з'являються набряки на ногах. Може спостерігатися потовщення кінцевих фаланг пальців у вигляді барабанних паличок, нігтів у вигляді годинникових скелець. Грудна клітка набуває бочкоподібної форми (через розвиток емфіземи легень).

Перкусія легень виявляє ознаки емфіземи - коробковий звук, різке обмеження рухливості легеневого краю та опускання нижньої межі легень. Аускультація легень виявляє жорстке дихання з подовженим видихом, розсіяні сухі хрипи та вологі середньо- та дрібнопухирчасті хрипи. При тяжкій емфіземі легень дихання різко послаблюється.

[ 12 ], [ 13 ]

Позалегеневі прояви муковісцидозу

Позалегеневі прояви муковісцидозу можуть бути досить вираженими та траплятися часто.

[ 14 ], [ 15 ]

Пошкодження підшлункової залози

Недостатність екзокринної функції підшлункової залози різного ступеня тяжкості спостерігається у 85% пацієнтів з муковісцидозом. При незначному ураженні підшлункової залози синдроми мальдигестії та мальабсорбції відсутні, спостерігаються лише лабораторні прояви екзокринної недостатності (низький рівень трипсину та ліпази в крові та дуоденальному вмісті; часто виражена стеаторея). Відомо, що для запобігання синдрому мальдигестії достатньо секреції лише 1-2% загальної ліпази. Клінічно проявляються лише значні порушення екзокринної функції.

За нормальних умов ацинуси підшлункової залози виробляють рідкий секрет, багатий на ферменти. У міру руху секрету по вивідній протоці він збагачується водою та аніонами, і стає ще більш рідким. При муковісцидозі через порушення структури та функції трансмембранного регулятора (хлоридного каналу) панкреатичний секрет не отримує достатньої кількості рідини, він стає в'язким, а швидкість його руху по вивідній протоці різко сповільнюється. Білки секрету відкладаються на стінках дрібних вивідних проток, що призводить до їх закупорки. У міру прогресування захворювання зрештою розвивається руйнування та атрофія ацинусів - формується хронічний панкреатит з екзокринною панкреатичною недостатністю. Клінічно це відображається розвитком синдромів мальдигестії та мальабсорбції. Панкреатична недостатність є основною причиною мальабсорбції жирів при муковісцидозі, але зазвичай це спостерігається при значному дефіциті ліпази. Форшер та Дюрі (1991) вказують, що за повної відсутності панкреатичної ліпази жир розщеплюється та всмоктується на 50-60%, що пов'язано з наявністю шлункових та слинних (сублінгвальних) ліпаз, активність яких близька до нижньої межі норми. Поряд з порушенням розщеплення та всмоктування жирів відбувається порушення розщеплення та реабсорбції білків. Близько 50% білка, що надходить з їжею, втрачається з калом. Всмоктування вуглеводів уражається меншою мірою, незважаючи на дефіцит α-амілази, але вуглеводний обмін може бути суттєво порушений.

Пошкодження підшлункової залози виражається в розвитку синдрому мальдигестії та мальабсорбції зі значною втратою ваги та рясним жирним стільцем.

Розвитку синдромів мальдигестії та мальабсорбції також сприяє тяжке порушення функції кишкових залоз, порушення секреції кишкового соку та зниження вмісту в ньому кишкових ферментів.

Синдроми мальдигестії та мальабсорбції також називають кишковою формою муковісцидозу.

Порушення ендокринної функції підшлункової залози (цукровий діабет) спостерігається у пацієнтів з муковісцидозом на пізніх стадіях захворювання (у 2% дітей та 15% дорослих)

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Ураження печінки та жовчовивідних шляхів

У 13% пацієнтів зі змішаною та кишковою формами муковісцидозу розвивається цироз печінки. Найбільш типово для мутацій W128X, delta-P508 та X1303K. Біліарний цироз печінки з портальною гіпертензією виявляється у 5-10% пацієнтів. За даними Welch, Smith (1995), клінічні, морфологічні, лабораторні, інструментальні ознаки ураження печінки виявляються у 86% пацієнтів з муковісцидозом.

У багатьох пацієнтів з муковісцидозом також розвивається хронічний холецистит, часто калькульозний.

Дисфункція статевих залоз

У пацієнтів з муковісцидозом може спостерігатися азооспермія, яка є причиною безпліддя. Зниження фертильності також типове для жінок.

Стадії

Існує три ступені тяжкості муковісцидозу легень.

Легка форма муковісцидозу характеризується рідкісними загостреннями (не частіше одного разу на рік); у періоди ремісії клінічні прояви практично відсутні, і пацієнти працездатні.

Середньої тяжкості – загострення спостерігаються 2-3 рази на рік і тривають близько 2 місяців або довше. У фазі загострення спостерігається інтенсивний кашель з важковіддільною мокротинням, задишка навіть при незначному фізичному навантаженні, субфебрильна температура тіла, загальна слабкість, пітливість. Водночас спостерігається порушення екзокринної функції підшлункової залози. У фазі ремісії працездатність повністю не відновлюється, задишка при фізичному навантаженні зберігається.

Важкий перебіг характеризується дуже частими загостреннями захворювання. Ремісії практично відсутні. У клінічній картині на перший план виступають тяжка дихальна недостатність, симптоми хронічного легеневого серця, часто декомпенсованого, типовим є кровохаркання. Спостерігається значна втрата ваги, пацієнти повністю інвалідизуються. Як правило, тяжка бронхолегенева патологія супроводжується різко вираженою дисфункцією підшлункової залози.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Форми

1. Бронхолегеневі ураження
   • Повторна та рецидивуюча пневмонія із затяжним перебігом.
   • Абсцедуюча пневмонія, особливо у немовлят.
   • Хронічна пневмонія, особливо двостороння.
   • Бронхіальна астма, стійка до традиційної терапії.
   • Рецидивуючий бронхіт, бронхіоліт, особливо з посівом Pseudomonas aeruginosa.
2. Зміни в шлунково-кишковому тракті
   • Меконіальна непрохідність кишечника та її еквіваленти.
   • Синдром порушення кишкового всмоктування невідомого генезу.
   • Механічна жовтяниця у новонароджених із затяжним перебігом.
   • Цироз печінки.
   • Цукровий діабет.
   • Гастроезофагеальний рефлюкс.
   • Жовчнокам'яна хвороба.
   • Випадання прямої кишки.
3. Зміни в інших органах і системах
   • Порушення росту та розвитку.
   • Затримка статевого розвитку.
   • Чоловіче безпліддя.
   • Носові поліпи.
   • Брати та сестри з сімей з муковісцидозом.

[ 24 ]

Ускладнення і наслідки

До ускладнень з боку шлунково-кишкового тракту належать:

• Цукровий діабет розвивається у 8-12% пацієнтів старше 25 років.
• Фіброзуюча колонопатія.
• Меконіальна непрохідність кишечника в неонатальному періоді (у 12% новонароджених з муковісцидозом), синдром дистальної кишкової непрохідності, випадання прямої кишки, виразкова хвороба шлунка та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба.

Ускладнення печінки:

• Жирова хвороба печінки (у 30-60% пацієнтів),
• Вогнищевий біліарний цироз, багатовузловий біліарний цироз та пов'язана з ним портальна гіпертензія.

Портальна гіпертензія іноді призводить до смерті через варикозне розширення вен стравоходу.

Поширеність холециститу та жовчнокам'яної хвороби вища у пацієнтів з муковісцидозом, ніж в інших осіб.

Затримка статевого дозрівання та зниження фертильності, а також інші ускладнення. У більшості чоловіків спостерігається азооспермія та недорозвинення сім'явивідної протоки.

[ 25 ], [ 26 ]

Діагностика муковісцидозу

Загальний аналіз крові – типова анемія різного ступеня тяжкості, зазвичай нормо- або гіпохромна. Анемія має поліфакторіальний генез (знижене всмоктування заліза та вітаміну В12 у кишечнику внаслідок розвитку синдрому мальабсорбції). Можлива лейкопенія, при розвитку гнійного бронхіту та пневмонії – лейкоцитоз, підвищення ШОЕ.

Загальний аналіз сечі – без суттєвих змін, у рідкісних випадках спостерігається незначна протеїнурія.

Копрологічне дослідження – спостерігаються стеаторея, креаторея. Беккер (1987) рекомендує вимірювати хімотрипсин та жирні кислоти у калі. Перед визначенням хімотрипсину у калі необхідно припинити прийом травних ферментів щонайменше за 3 дні до дослідження. При муковісцидозі кількість хімотрипсину у калі знижена, а кількість жирних кислот підвищена (нормальне виведення жирних кислот менше 20 ммоль/добу). Необхідно враховувати, що підвищене виведення жирних кислот з калом спостерігається також у:

• дефіцит кон'югованих жирних кислот у тонкому кишечнику внаслідок печінкової недостатності, обструкції жовчних проток, значної бактеріальної колонізації тонкого кишечника (у цьому випадку відбувається інтенсивний гідроліз жовчних кислот);
• ілеїт;
• целіакія (з розвитком синдрому мальабсорбції);
• ентерит;
• кишкові лімфоми;
• Хвороба Віппла;
• харчові алергії;
• прискорений транзит харчових мас при діареї різного походження, карциноїдному синдромі, тиреотоксикозі.

Біохімічний аналіз крові – зниження рівня загального білка та альбуміну, підвищення рівня альфа2- та гамма-глобулінів, білірубіну та амінотрансфераз (при ураженні печінки), зниження активності амілази, ліпази, трипсину та рівня заліза і кальцію (при розвитку синдрому мальдигестії, мальабсорбції).

Аналіз мокротиння – наявність великої кількості нейтрофільних лейкоцитів та мікроорганізмів (під час бактеріоскопії мокротиння).

Дослідження всмоктувальної функції тонкого кишечника та екзокринної функції підшлункової залози виявляє значні порушення.

Рентгенологічне дослідження легень – виявляє зміни, тяжкість яких залежить від тяжкості та фази захворювання. Найбільш характерними змінами є:

• посилення легеневої структури внаслідок перибронхіальних інтерстиціальних змін;
• розширення коренів легень;
• картина лобулярного, субсегментарного або навіть сегментарного ателектазу легень;
• підвищена прозорість легеневих полів, переважно у верхніх відділах, низьке положення та недостатня рухливість діафрагми, розширення ретростернального простору (прояв емфіземи легень);
• сегментарна або полісегментарна інфільтрація легеневої тканини (при розвитку пневмонії).

Бронхографія виявляє зміни, спричинені обструкцією бронхів в'язким мокротинням (фрагментація наповнення бронхів контрастом, нерівні контури, явище розриву бронхів, значне зменшення кількості бічних гілок), а також бронхоектазії (циліндричні, змішані), що локалізуються переважно в нижніх відділах легень.

Бронхоскопія виявляє дифузний гнійний бронхіт з рясним густим, в'язким мокротинням та фібринозними плівками.

Спірометрія – вже на ранніх стадіях захворювання виявляє дихальну недостатність обструктивного типу (зниження ФЖЕЛ, ОФВ1, індексу Тіффно), рестриктивної (зниження ФЖЕЛ) або, найчастіше, обструктивно-рестриктивної (зниження ФЖЕЛ, ФЖЕЛ, ОФВ1, індексу Тіффно).

Потовий тест Гібсона та Кука (тест на електроліт поту) передбачає стимуляцію потовиділення за допомогою електрофорезу пілокарпіну з подальшим визначенням хлоридів у поті. Доерехук (1987) описує тест наступним чином. Електрофорез пілокарпіну проводиться на передпліччі, сила електричного струму становить 3 мА. Після очищення шкіри дистильованою водою піт збирають за допомогою фільтрувального паперу, розміщеного на стимульованій ділянці, накритого марлею для запобігання випаровуванню з неї. Через 30-60 хвилин фільтрувальний папір знімають та елююють дистильованою водою. Вимірюють кількість зібраного поту. Для отримання достовірних результатів необхідно зібрати щонайменше 50 мг (бажано 100 мг) поту.

Якщо концентрація хлоридів перевищує 60 ммоль/л, діагноз муковісцидозу вважається ймовірним; якщо концентрація хлоридів перевищує 100 ммоль/л, то він є достовірним; у цьому випадку різниця в концентрації хлору та натрію не повинна перевищувати 8-10 ммоль/л. Хадсон (1983) рекомендує, якщо вміст натрію та хлоридів у поті є прикордонним, проводити преднізолонову пробу (5 мг перорально протягом 2 днів з подальшим визначенням електролітів у поті). У осіб, які не страждають на муковісцидоз, рівень натрію в поті знижується до нижньої межі норми; при муковісцидозі він не змінюється. Потовий тест рекомендується проводити кожній дитині з хронічним кашлем.

Аналіз плям крові або зразків ДНК на наявність основних мутацій гена муковісцидозу є найбільш чутливим та специфічним діагностичним тестом. Однак цей метод підходить лише для країн, де рівень мутації дельта-P508 перевищує 80%. Крім того, ця методика є дуже дорогою та технічно складною.

Пренатальна діагностика муковісцидозу проводиться шляхом визначення ізоферментів лужної фосфатази в амніотичній рідині. Цей метод стає можливим з 18-20 тижнів вагітності.

Основні критерії діагностики муковісцидозу наступні:

• вказівки в анамнезі на затримку фізичного розвитку в дитинстві, рецидивуючі хронічні захворювання дихальних шляхів, диспептичні розлади та діарею, наявність муковісцидозу у близьких родичів;
• хронічний обструктивний бронхіт, часто рецидивуючий, з розвитком бронхоектазів та емфіземи легень, часто рецидивуюча пневмонія;
• хронічний рецидивуючий панкреатит з вираженим зниженням екзокринної функції, синдром мальабсорбції;
• підвищений вміст хлору в поті пацієнта;
• безпліддя зі збереженою статевою функцією.

Успішна діагностика та диференціальна діагностика муковісцидозу сприяє виявленню груп ризику.

Програма скринінгу муковісцидозу

1. Загальний аналіз крові, сечі, мокротиння.
2. Бактеріологічний аналіз мокротиння.
3. Копрологічний аналіз.
4. Біохімічний аналіз крові: визначення загального білка та білкових фракцій, глюкози, білірубіну, амінотрансфераз, лужної фосфатази, гамма-глутамілтранспептидази, калію, кальцію, заліза, ліпази, амілази, трипсину.
5. Вивчення екзокринної функції підшлункової залози та всмоктувальної функції кишечника.
6. Флюороскопія та рентгенографія легень, комп'ютерна томографія легень.

7. ЕКГ.
8. Ехокардіографія.
9. Бронхоскопія та бронхографія.
10. Спірометрія.
11. Тест на потовиділення.
12. Консультація з генетиком.
13. Аналіз плям крові або зразків ДНК на наявність основних мутацій гена муковісцидозу.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Лікування муковісцидозу

Тип та тяжкість симптомів муковісцидозу можуть сильно відрізнятися, тому типового плану лікування немає; він індивідуалізується для кожної людини.

Терапія складається з наступних терапевтичних заходів:

• Дихальні вправи та постуральний дренаж допомагають позбутися густого слизу, який накопичується в легенях. Деякі методи очищення дихальних шляхів потребують допомоги членів сім'ї, друзів або пульмонолога. Багато людей використовують надувний нагрудний жилет, який вібрує на високій частоті.

• Інгаляційні препарати, що мають бронходилатуючу, дренажну (муколітики) та антибактеріальну дію (наприклад, фторхінолони).
• Препарати, що містять панкреатичні ферменти для покращення травлення. Ці препарати приймаються під час їжі.
• Мультивітаміни (включаючи жиророзчинні вітаміни).

У 2015 році FDA схвалило другий препарат для лікування муковісцидозу, який впливає на дефектний білок, відомий як CFTR. Перший препарат, так званий модулятор CFTR, був схвалений у 2012 році. Очікується, що модулятори CFTR продовжать життя деяких людей з муковісцидозом на десятиліття.

Хірургічне втручання може знадобитися для лікування таких респіраторних ускладнень:

• Пневмоторакс, масивне рецидивуюче або стійке кровохаркання, поліпи носа, стійкий та хронічний синусит.
• Меконіальна непрохідність кишки, інвагінація, випадання прямої кишки.

Трансплантація легень проводиться на термінальній стадії захворювання.

Прогноз

Середній вік виживання пацієнтів з муковісцидозом коливається від 35 до 40 років. Середній вік виживання у чоловіків вищий, ніж у жінок.

Завдяки сучасним стратегіям лікування 80% пацієнтів досягають дорослого віку. Однак муковісцидоз значно обмежує функціональні можливості пацієнта. Ліків від цієї хвороби досі немає.

[ 31 ], [ 32 ]