Неофілін

Неофілін – бронходилататор групи метилксантинів.

Показання до застосування Неофілліна

• Бронхіальна астма.
• Хронічні обструктивні захворювання легень (хронічний обструктивний бронхіт, емфізема легень).
• Легенева гіпертензія.
• Синдром центрального нічного апное.

Форма випуску

Таблетки пролонгованої дії.

Основні фізико-хімічні властивості:

• Таблетки 100 мг – білого кольору, плоскоциліндричної форми, скошені;
• Таблетки 300 мг – білого кольору, плоскоциліндричної форми, скошені та рифлені.

1 таблетка містить теофіліну моногідрат у перерахунку на теофілін – 100 мг або 300 мг;

Допоміжні речовини: лактози моногідрат, дисперсія кополімеру амонію метакрилату, дисперсія кополімеру метакрилату, магнію стеарат, тальк.

Фармакодинаміка

Механізм дії зумовлений головним чином блокуванням аденозинових рецепторів, пригніченням фосфодіестераз, підвищенням внутрішньоклітинного вмісту цАМФ, зниженням внутрішньоклітинної концентрації іонів кальцію, внаслідок чого розслабляється гладка мускулатура бронхів, шлунково-кишкового тракту, жовчовивідних шляхів, матки, коронарних, мозкових та легеневих судин, зменшується периферичний судинний опір; підвищує тонус дихальних м'язів (міжреберних м'язів та діафрагми), зменшує легеневий судинний опір та покращує оксигенацію крові, активує дихальний центр довгастого мозку, підвищує його чутливість до вуглекислого газу, покращує альвеолярну вентиляцію, що призводить до зменшення тяжкості та частоти епізодів апное; усуває ангіоспазм, збільшує колатеральний кровотік та оксигенацію крові, зменшує перифокальний та загальний набряк мозку, зменшує лікворний та, як наслідок, внутрішньочерепний тиск; покращує реологічні властивості крові, зменшує тромбоз, пригнічує агрегацію тромбоцитів (шляхом пригнічення фактора активації тромбоцитів та простагландину F2α), нормалізує мікроциркуляцію; має протиалергічну дію, пригнічуючи дегрануляцію тучних клітин та знижуючи рівень медіаторів алергії (серотоніну, гістаміну, лейкотрієнів); збільшує нирковий кровотік, має сечогінну дію завдяки зменшенню реабсорбції в канальцях, збільшує виведення води, іонів хлору, натрію.

Фармакокінетика

При пероральному прийомі теофілін повністю всмоктується у шлунково-кишковому тракті, біодоступність становить близько 90%, при прийомі теофіліну у формі таблеток пролонгованої дії максимальна концентрація досягається через 6 годин. Зв'язування з білками плазми крові становить: у здорових дорослих – близько 60%, у пацієнтів з цирозом печінки – 35%. Проникає через гістогематичні бар'єри, розподіляючись у тканинах. Близько 90% теофіліну метаболізується в печінці за участю кількох ізоферментів цитохрому Р450 до неактивних метаболітів – 1,3-диметилсечової кислоти, 1-метилсечової кислоти та 3-метилксантину. Виводиться переважно нирками у вигляді метаболітів; у незміненому вигляді виводиться у дорослих до 13%, у дітей – до 50% препарату. Частково проникає у грудне молоко. Період напіввиведення теофіліну залежить від віку та наявності супутніх захворювань і становить: у дорослих пацієнтів з бронхіальною астмою – 6-12 годин; у дітей від 6 місяців – 3-4 години; у курців – 4-5 годин; у людей похилого віку та при серцевій недостатності, дисфункції печінки, набряку легень, хронічному обструктивному захворюванні легень та бронхіті – більше 24 годин, що вимагає відповідної корекції інтервалу між прийомами препарату.

Терапевтичні концентрації теофіліну в крові становлять: для бронходилататорного ефекту - 10-20 мкг/мл, для збудливого ефекту на дихальний центр - 5-10 мкг/мл. Токсичні концентрації - вище 20 мкг/мл.

Спосіб застосування та дози

Препарат слід приймати перорально за 30-60 хвилин до їди або через 2 години після їжі, запиваючи достатньою кількістю рідини. Таблетку 300 мг можна розділити навпіл (таблетки 100 мг – не ділити), але не слід подрібнювати, розжовувати або розчиняти у воді. У деяких випадках, для зменшення подразнюючої дії на слизову оболонку шлунка, препарат слід приймати під час або одразу після їди.

Режим дозування встановлюється індивідуально, залежно від віку, маси тіла пацієнта та особливостей обміну речовин.

Початкова добова доза для дорослих та дітей віком від 12 років з масою тіла понад 45 кг становить 300 мг (1 таблетка 300 мг один раз на день або 3 таблетки по 100 мг один раз на день). Через 3 дні прийому препарату добову дозу можна збільшити до 450 мг (1½ таблетки по 300 мг), ще через 3 дні лікування, за необхідності, добову дозу можна збільшити до 600 мг (1 таблетка 300 мг 2 рази на день або 3 таблетки по 100 мг 2 рази на день).

Збільшення дози можливе лише за умови гарної переносимості.

У дітей віком від 6 до 12 років з масою тіла 20-45 кг добова доза становить 150 мг (½ таблетки 300 мг один раз на день). Через 3 дні прийому препарату добову дозу можна збільшити до 300 мг (½ таблетки 300 мг 2 рази на день), ще через 3 дні лікування добову дозу можна збільшити до 450-600 мг (1½ таблетки 300 мг 1 раз на день або 1 таблетка 300 мг 2 рази на день, або 3 таблетки 100 мг 2 рази на день).

Для пацієнтів літнього віку із серцево-судинними захворюваннями рекомендована добова доза становить 8 мг/кг маси тіла. Максимальний терапевтичний ефект починає проявлятися на 3-4 день після початку лікування.

Для пацієнтів, які палять, добову дозу можна поступово збільшити до 900-1050 мг (3-3,5 таблетки по 300 мг).

Пацієнти із синдромом центрального нічного апное можуть приймати одну дозу препарату перед сном.

Подальше збільшення дози рекомендується на основі визначення концентрації теофіліну в сироватці крові.

Дозування слід підбирати індивідуально, але зазвичай таблетки приймають 2 рази на день. Пацієнтам з найважчим клінічним проявом симптомів доцільні вищі ранкові або вечірні дози.

Для пацієнтів, у яких симптоми зберігаються вночі або протягом дня незалежно від іншої терапії, або якщо вони не отримували теофілін, терапію можна доповнити рекомендованою одноразовою ранковою або вечірньою добовою дозою теофіліну.

При призначенні високих доз, під час лікування слід контролювати концентрацію теофіліну в плазмі (терапевтична концентрація знаходиться в межах 10-15 мкг/мл).

Загальна доза не повинна перевищувати 24 мг/кг маси тіла для дітей та 13 мг/кг для дорослих. Тим не менш, визначення рівня теофіліну в плазмі через 4-8 годин після введення та щонайменше через 3 дні після кожної зміни дози дозволяє точніше оцінити необхідність конкретної дози через наявність значних індивідуальних відмінностей у ступені виведення у окремих пацієнтів.

Діти.

Препарат не слід застосовувати дітям віком до 6 років з масою тіла менше 20 кг.

Протипоказання

Підвищена чутливість до компонентів препарату та інших похідних ксантину (кофеїн, пентоксифілін, теобромін), гостра серцева недостатність, стенокардія, гострий інфаркт міокарда, гострі порушення серцевого ритму, пароксизмальна тахікардія, екстрасистолія, тяжка артеріальна гіпер- та гіпотензія, поширений атеросклероз, набряк легень, геморагічний інсульт, глаукома, крововилив у сітківку ока, кровотеча в анамнезі, виразка шлунка та дванадцятипалої кишки (у стадії загострення), гастроезофагеальний рефлюкс, епілепсія, підвищена судомна готовність, неконтрольований гіпотиреоз, гіпертиреоз, тиреотоксикоз, порушення функції печінки та/або нирок, порфірія, сепсис, застосування дітям одночасно з ефедрином.

Побічна дія Неофілліна

Побічні реакції зазвичай спостерігаються при концентрації теофіліну в плазмі > 20 мкг/мл.

Дихальна система, органи грудної клітки та середостіння: підвищення частоти дихання.

Шлунково-кишковий тракт: печія, зниження апетиту/анорексія при тривалому застосуванні, нудота, блювання, біль у животі, діарея, гастроезофагеальний рефлюкс, загострення виразкової хвороби, стимуляція секреції шлункової кислоти, атонія кишечника, травна кровотеча.

Печінка та жовчовивідні шляхи: порушення функції печінки, жовтяниця.

Ниркова та сечовидільна система: підвищений діурез, особливо у дітей, затримка сечі у чоловіків літнього віку.

Метаболізм: гіпокаліємія, гіперкальціємія, гіперурикемія, гіперглікемія, рабдоміоліз, метаболічний ацидоз.

Нервова система: запаморочення, головний біль, дратівливість, тривога, неспокій, збудження, порушення сну, безсоння, тремор, сплутаність свідомості/втрата свідомості, делірій, судоми, галюцинації, пресинкопальний стан, гостра енцефалопатія.

Серцево-судинна система: серцебиття, тахікардія, зниження артеріального тиску, аритмії, кардіалгія, збільшення частоти нападів стенокардії, екстрасистолія (шлуночкова, надшлуночкова), серцева недостатність.

Кровоносна та лімфатична система: аплазія еритроцитів.

Імунна система: реакції гіперчутливості, включаючи ангіоневротичний набряк, анафілактичні та анафілактоїдні реакції, бронхоспазм.

Шкіра та підшкірна клітковина: висип на шкірі, ексфоліативний дерматит, свербіж шкіри, кропив'янка.

Загальні розлади: підвищення температури тіла, слабкість, відчуття жару та гіперемія обличчя, підвищене потовиділення, задишка.

Лабораторні показники: електролітний дисбаланс, кислотно-лужний дисбаланс та підвищення рівня креатиніну в крові.

У більшості випадків побічні ефекти зменшуються при зменшенні дози препарату.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції після реєстрації лікарського засобу є важливою процедурою. Це дозволяє постійно контролювати співвідношення користі/ризику для відповідного лікарського засобу. Медичні працівники повинні повідомляти про будь-які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

Передозування

Передозування спостерігається, якщо концентрація теофіліну в сироватці крові перевищує 20 мг/мл (110 мкмоль/л).

Симптоми. Тяжкі симптоми можуть розвинутися через 12 годин після передозування лікарською формою пролонгованої дії.

Травний тракт: нудота, блювання (часто тяжкі форми), біль в епігастральній ділянці, діарея, криваве блювання, панкреатит.

Центральна нервова система: делірій, збудження, тривога, деменція, токсичний психоз, тремор, посилення рефлексів кінцівок та судоми, м'язова гіпертензія. У дуже важких випадках може розвинутися кома.

Серцево-судинна система: синусова тахікардія, ектопічний ритм, надшлуночкова та шлуночкова тахікардія, артеріальна гіпертензія/гіпотензія, різке зниження артеріального тиску.

Метаболічні порушення: метаболічний ацидоз, гіпокаліємія (через перенесення калію з плазми в клітини може розвиватися швидко та тяжко), гіпофосфатемія, гіперкальціємія, гіпомагніємія, гіперглікемія, рабдоміоліз.

Інші: респіраторний алкалоз, гіпервентиляція, гостра ниркова недостатність, зневоднення або посилення інших проявів побічних реакцій.

Лікування. Припинення прийому препарату, промивання шлунка, внутрішньовенне введення активованого вугілля, осмотичні проносні (протягом 1-2 годин після передозування); гемодіаліз. Контроль рівня теофіліну в сироватці крові до нормалізації показників, моніторинг ЕКГ та функції нирок.

Діазепам показаний при судомному синдромі.

У пацієнтів без бронхіальної астми, у разі вираженої тахікардії, можна застосовувати неселективні β-адреноблокатори. У важких випадках можливе прискорення виведення теофіліну за допомогою гемосорбції або гемодіалізу.

Гіпокаліємії слід уникати/профілактувати. У разі гіпокаліємії потрібне термінове внутрішньовенне введення розчину хлориду калію, моніторинг рівня калію та магнію в плазмі.

Якщо вживається велика кількість калію, під час відновлення може розвинутися гіперкаліємія. Якщо рівень калію в плазмі низький, слід якомога швидше виміряти концентрацію магнію в плазмі.

Антиаритмічних препаратів, що мають протисудомну дію, таких як лідокаїн, слід уникати при шлуночкових аритміях через ризик посилення судом. При блювоті слід використовувати протиблювотні засоби, такі як метоклопрамід або ондансетрон.

При тахікардії з адекватним серцевим дебітом лікування краще не застосовувати.

При передозуванні, що загрожує життю, з порушеннями серцевого ритму – призначення пропранололу пацієнтам без астми (1 мг для дорослих та 0,02 мг/кг маси тіла для дітей). Цю дозу можна вводити кожні 5-10 хвилин до нормалізації серцевого ритму, але не перевищуйте максимальну дозу 0,1 мг/кг маси тіла. Пропранолол може спричинити сильний бронхоспазм у пацієнтів з астмою, тому в таких випадках слід застосовувати верапаміл.

Подальше лікування залежить від ступеня передозування та перебігу сп'яніння, а також наявних симптомів.

Взаємодія з іншими препаратами

Препарати, що підвищують кліренс теофіліну: аміноглутетимід, протиепілептичні засоби (наприклад, фенітоїн, карбамазепін, примідон), гідроксид магнію, ізопротеренол, літій, морацизин, рифампіцин, ритонавір, сульфінпіразон, барбітурати (особливо фенобарбітал та пентобарбітал). Ефект теофіліну також може бути меншим у курців. У пацієнтів, які приймають один або декілька вищезгаданих лікарських засобів одночасно з теофіліном, необхідно контролювати концентрацію теофіліну в сироватці крові та коригувати дозу, якщо необхідно.

Препарати, що знижують кліренс теофіліну: алопуринол, ацикловір, карбімазол, фенілбутазон, флувоксамін, іміпенем, ізопреналін, циметидин, флуконазол, фуросемід, пентоксифілін, дисульфірам, інтерферон, нізатидин, антагоністи кальцію (верапаміл, дилтіазем), аміодарон, парацетамол, пробенецид, ранітидин, такрин, пропафенон, пропанолол, окспентифілін, ізоніазид, лінкоміцин, метотрексат, зафірлукаст, мексилетин, фторхінолони (офлоксацин, норфлоксацин, при застосуванні ципрофлоксацину необхідно зменшити дозу щонайменше на 60%, еноксацин - на 30%), макроліди (кларитроміцин, еритроміцин), тиклопідин, тіабендазол, вилоксазину гідрохлорид, пероральні контрацептиви, вакцина проти грипу. У пацієнтів, які одночасно приймають один або декілька з вищезазначених препаратів з теофіліном, слід контролювати концентрацію теофіліну в сироватці крові та за необхідності зменшувати дозу.

Концентрація теофіліну в плазмі може знижуватися при одночасному застосуванні теофіліну з рослинними препаратами, що містять звіробій (Hypericum perforatum).

Супутнє застосування теофіліну та фенітоїну може призвести до зниження рівня останнього.

Ефедрин посилює дію теофіліну.

Слід уникати комбінації теофіліну та флувоксаміну. Якщо уникнути цієї комбінації неможливо, пацієнтам слід приймати половинну дозу теофіліну та ретельно контролювати концентрацію останнього у плазмі.

Комбінації теофіліну та аденозину, бензодіазепіну, галотану та ломустину слід застосовувати з особливою обережністю. Галотанова анестезія може спричинити серйозні порушення серцевого ритму у пацієнтів, які приймають теофілін.

Слід уникати одночасного застосування теофіліну та великої кількості їжі та напоїв, що містять метилксантини (кава, чай, какао, шоколад, кока-кола та подібні тонізуючі напої), препаратів, що містять похідні ксантину (кофеїн, теобромін, пентоксифілін), агоністів α- та β-адренергічних рецепторів (селективних та неселективних), глюкагону, враховуючи посилення ефектів теофіліну.

Супутнє застосування теофіліну з β-адреноблокаторами може антагонізувати його бронходилатуючий ефект; з кетаміном, хінолонами – знижує судомний поріг; з аденозином, карбонатом літію та антагоністами β-рецепторів – зменшує ефективність останніх; з доксапрамом – може спричинити стимуляцію центральної нервової системи.

Теофілін може посилювати дію діуретиків та резерпіну.

Слід уникати одночасного застосування теофіліну та антагоністів β-рецепторів, оскільки теофілін може втратити свою ефективність.

Існують суперечливі дані щодо посилення ефектів теофіліну при грипоподібних станах.

Ксантини можуть посилити гіпокаліємію, спричинену терапією агоністами β-адренорецепторів, стероїдами, діуретиками та гіпоксією. Це стосується госпіталізованих пацієнтів з тяжкою астмою, і існує необхідність контролю рівня калію в сироватці крові.

Умови зберігання

Зберігати в оригінальній упаковці за температури не вище 25°С.

Зберігати у недоступному для дітей місці.

Особливі вказівки

Теофілін слід застосовувати лише за крайньої необхідності та з обережністю при нестабільній стенокардії, захворюваннях серця, при яких може спостерігатися тахіаритмія; при гіпертрофічній обструктивній кардіоміопатії, порушеннях функції нирок та печінки, при гіпертиреозі, при гострій порфірії, при хронічному алкоголізмі та захворюваннях легень, пацієнтам з виразковою хворобою в анамнезі та пацієнтам старше 60 років.

Застосування теофіліну при тяжкому атеросклерозі, сепсисі можливе з обережністю, під лікарським наглядом, якщо є показання до застосування теофіліну. Обмеження застосування теофіліну при гастроезофагеальному рефлюксі пов'язане з впливом на гладку мускулатуру кардіоезофагеального сфінктера, що може погіршити стан пацієнта при гастроезофагеальному рефлюксі, посилюючи рефлюкс.

Куріння та вживання алкоголю можуть призвести до збільшення кліренсу теофіліну та, як наслідок, до зниження його терапевтичного ефекту та необхідності застосування вищих доз.

Під час лікування теофіліном необхідно проводити ретельний моніторинг та знижувати дозу у пацієнтів із серцевою недостатністю, хронічним алкоголізмом, порушенням функції печінки (особливо при цирозі), зі зниженою концентрацією кисню в крові (гіпоксемія), з лихоманкою, пацієнтів з пневмонією або вірусними інфекціями (особливо грипом) через можливе зниження кліренсу теофіліну. Водночас необхідно контролювати рівні теофіліну в плазмі, що перевищують нормальний діапазон.

При лікуванні теофіліном пацієнтів з виразковою хворобою, серцевими аритміями, артеріальною гіпертензією, іншими серцево-судинними захворюваннями, гіпертиреозом або гострими гарячковими станами необхідне спостереження.

Пацієнтам з судомами в анамнезі слід уникати теофіліну та використовувати альтернативне лікування.

Підвищена увага потрібна при застосуванні препарату пацієнтам, які страждають на безсоння, а також чоловікам літнього віку з наявністю збільшення простати в анамнезі через ризик затримки сечі.

Якщо потрібен амінофілін (теофілін-етилендіамін), пацієнтам, які вже застосовували теофілін, слід повторно контролювати рівень теофіліну в плазмі.

Враховуючи неможливість гарантувати біоеквівалентність окремих лікарських засобів, що містять теофілін з пролонгованим вивільненням, перехід з терапії лікарським засобом Неофілін у формі таблеток пролонгованої дії на інший лікарський засіб групи ксантинів з пролонгованим вивільненням слід проводити шляхом повторного титрування дози та після клінічної оцінки.

Під час лікування теофіліном слід бути особливо обережним при тяжкій астмі. У таких ситуаціях рекомендується контролювати рівень калію в сироватці крові.

Погіршення симптомів астми потребує невідкладної медичної допомоги. У разі гострого астматичного нападу у пацієнта, який отримує теофілін тривалої дії, внутрішньовенне введення амінофіліну слід проводити дуже обережно.

Половину рекомендованої навантажувальної дози амінофіліну (зазвичай 6 мг/кг) слід вводити обережно, тобто 3 мг/кг.

Якщо необхідно застосовувати теофілін дітям з пірексією або дітям з епілепсією та судомами в анамнезі, необхідно ретельно спостерігати за їхнім клінічним станом та контролювати рівень теофіліну в плазмі. Теофілін не є препаратом вибору для дітей з бронхіальною астмою.

Теофілін може змінювати деякі лабораторні показники: підвищувати рівень жирних кислот та катехоламінів у сечі.

У разі розвитку побічних реакцій необхідно контролювати рівень теофіліну в крові.

Важлива інформація про допоміжні речовини.

Цей препарат містить лактозу, тому його не слід застосовувати пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом лактази або синдромом мальабсорбції глюкози-галактози.

Застосування під час вагітності або лактації.

Вагітність.

Теофілін проникає через плаценту.

Застосування лікарського засобу під час вагітності можливе за відсутності безпечної альтернативи, якщо очікувана користь для матері перевищує потенційний ризик для плода. У вагітних жінок концентрацію теофіліну в сироватці крові слід визначати частіше та відповідно коригувати дозу. Теофіліну слід уникати наприкінці гестаційного періоду, оскільки він може пригнічувати скорочення матки та спричиняти тахікардію у плода.

Грудне вигодовування.

Теофілін проникає у грудне молоко, тому терапевтичні концентрації в сироватці крові можуть бути досягнуті у дітей. Його застосування у матерів, що годують груддю, дозволяється лише у випадку, якщо очікувана користь для матері перевищує ризик для новонародженого.

Теофілін може спричиняти підвищену дратівливість у новонародженого, тому терапевтичну дозу теофіліну слід підтримувати якомога нижчою.

Грудне вигодовування слід розпочати безпосередньо перед прийомом препарату. Будь-який вплив теофіліну на немовлят слід ретельно контролювати. Якщо потрібні вищі терапевтичні дози, грудне вигодовування слід припинити.

Плідність.

Клінічних даних щодо фертильності у людей немає. Побічний вплив теофіліну на чоловічу та жіночу фертильність відомий з доклінічних даних.

Здатність впливати на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами.

Беручи до уваги, що у чутливих пацієнтів можуть виникати побічні реакції (запаморочення) під час застосування лікарського засобу, їм слід утримуватися від керування транспортними засобами та іншої діяльності, що потребує концентрації уваги, під час прийому лікарського засобу.

Термін придатності

2 роки.