Отруєння серцевими глікозидами

Кардіоактивні стероїдні сполуки ряду рослин – серцеві глікозиди – є основою лікарських препаратів, передозування яких призводить до токсичної дії, тобто викликає отруєння серцевими глікозидами.

Епідеміологія

За деякими оцінками, частота токсичності дигіталісу коливається у діапазоні 5-23%. Причому хронічна інтоксикація зустрічається набагато частіше, ніж гостре отруєння.

Вітчизняна статистика отруєнь серцевими глікозидами недоступна. А за даними токсикологічних центрів США, у 2008 році було зареєстровано 2632 випадки отруєння дигоксином з 17-ма летальними наслідками, що становило 0,08% від усіх смертей через передозування фармакологічних препаратів.

Згідно з інформацією National Network of Poison Control Centers Бразилії, протягом 1985–2014 років. В країні було зафіксовано 525 отруєнь кардіотонічними та гіпотензивними засобами, що становить 5,3% усіх випадків токсичного впливу ліків.

Зниження числа випадків токсичної дії серцевих глікозидів – з 280 у 1993-1994 рр. До 139 у 2011-12 рр. - Зазначають експерти Австралійського інституту охорони здоров'я (AIH).

Причини отруєння серцевими глікозидами

Медики пов'язують причини отруєння серцевими глікозидами з перевищенням терапевтичних доз кардіотонічних препаратів, що містять їх, які застосовують у лікуванні захворювань серцево-судинної системи, зокрема, хронічної серцевої недостатності та миготливої аритмії. Препарати, які стосуються серцевих глікозидів (код АТХ – C01A), збільшують інотропію (силу скорочень) міоцитів, що призводить до поліпшення кровотоку у всіх тканинах організму.

Які це препарати? Насамперед, це  Дігоксин  (інші торгові назви – Діланацин, Дігофтон, Кордіоксил, Ланікор), який містить серцеві глікозиди листя отруйної рослини наперстянка шерстиста (Digitalis lanataa Ehrh) – дигоксин та дигітоксин. Крім того, D. Lanata містить хітоксин, дигіталін і гіталоксин. Наперстянка має низький терапевтичний індекс або вузький терапевтичний діапазон (відношення кількості препарату, що викликає терапевтичний ефект, до його кількості, що надає токсичну дію), тому безпека використання препаратів потребує медичного контролю; дигоксин зазвичай застосовується у добових дозах від 0,125 до 0,25 мг.

Глікозиди цієї рослини – основна активна речовина розчину для ін'єкцій диланізид; крапель лантозід; таблеток, крапель та розчину  Целанід . А таблетки Кордигіт містять глікозиди наперстянки пурпурової (Digitalis purpurea L.). Причому глікозиди обох видів цієї рослини – при тривалому прийомі препаратів – накопичуються в організмі та виводяться повільно.

Засіб для парентерального застосування у невідкладних випадках – Строфантин К – включає майже десяток кардіоактивних глікозидів деревної ліани строфанта (Strophanthuss), у тому числі: строфантин G, цимарин, глюкоцимарол, К-строфантозид.

Активні речовини таблеток  Адоніс-бром  – серцеві глікозиди горицвета або адонісу весняного (Adonis vernalis): адонітоксин, цимарин, К-строфантин-β, ацетиладонітоксин, адонітоксол, вернадигін.

Краплі Кардіовален містять екстракти жовтушника розкидистого (Erysimum diffusum) сімейства хрестоцвітих та горицвіту весняного, тобто суміш глікозидів еризиміну, еризимозиду, адонітоксину, цимарину та ін.

До складу Корезиду – препарат для внутрішньовенного введення – входять глікозиди жовтушника лівкойного (Erysimum cheiranthoides).

Корглікон (Корглікард) діє на міокард за рахунок конваллатоксину, конваллатоксолу, конваллозида і глюкоконваллозида – серцевих глікозидів, що отримуються з конвалії травневого (Convallaria majalis).

Механізм дії терапевтичних доз зазначених лікарських засобів полягає: у гальмуванні мембранного транспортного ферменту – натрій-калієвої аденозинтрифосфатази (Na+/K+-АТФ-ази) або натрієво-калієвої АТФ-азної помпи; у придушенні активного переміщення іонів кальцію (Са2+) та калію (К+) через мембрани клітин серця; у локальному збільшенні концентрації Na+. При цьому підвищується рівень Са2+ усередині кардіоміоцитів і скорочення серцевих м'язів посилюється.

Перевищення дозування порушує фармакодинаміку серцевих глікозидів, і вони починають діяти як кардіотоксини, змінюючи процеси регулювання мембранного потенціалу та викликаючи  порушення ритму та провідності серця .[1]

Фактори ризику

Підвищено ризик інтоксикації препаратами серцевих глікозидів:

• у літньому віці;
• при тривалому постільному режимі;
• при індивідуальній гіперчутливості до кардіоактивних стероїдів рослин;
• якщо недостатня м'язова маса тіла;
• за наявності ішемічної хвороби серця та легеневого серця;
• при недостатності нирок;
• у випадках кислотно-лужного дисбалансу в організмі;
• якщо приймаються сечогінні засоби, антиаритмічні препарати Аміодарон, блокатори кальцієвих каналів, антибіотики групи макролідів, сульфаніламіди, протигрибкові засоби(Клотримазол, Міконазол);
• при нестачі тиреоїдних гормонів (гіпотиреозі);
• при низькому сироватковому рівні калію (гіпокаліємії);
• у разі підвищеного вмісту кальцію в крові (що буває при гіперпаратиреозі та злоякісних новоутвореннях).

Якщо хронічна токсична дія серцевих глікозидів частіше спостерігається у літніх пацієнтів внаслідок зниження їх кліренсу, недостатності ниркової функції або при одночасному прийомі інших ліків, то гостре отруєння може мати ятрогенну етіологію (через помилки в лікуванні) або бути результатом випадкового чи навмисного (суїцидального) ) перевищення разової дози.

Патогенез

Механізм токсичності – патогенез отруєння серцевими глікозидами – обумовлений цілою низкою електрофізіологічних ефектів, оскільки кардіоактивні стероїдні сполуки впливають на натрієво-калієвий АТФ-азний насос у клітинах серцевого м'яза, змінюючи їхню функцію.

Так, через блокування підвищеними дозами глікозидів Na+/K+-АТФази підвищується рівень позаклітинного калію (K+). При цьому відбувається внутрішньоклітинне накопичення іонів натрію (Na+) і кальцію (Са2+), в результаті якого автоматизм імпульсів міоцитів передсердь та шлуночків підвищується, викликаючи мимовільну деполяризацію мембран клітин серцевого м'яза та  шлуночкову екстрасистолію .

Серцеві глікозиди діють на блукаючий нерв, посилюючи його тонус, що призводить до зменшення передсердного та шлуночкового ефективного рефрактерного періоду та уповільнення синусового ритму –  синусової брадикардії .

Порушення шлуночків переходить у  фібриляцію шлуночків  серця, а зниження швидкості проведення імпульсів від передсердь до шлуночків може перейти в небезпечну для життя блокаду атріовентрикулярного (АВ) вузла.[2]

Симптоми отруєння серцевими глікозидами

Оскільки серцеві глікозиди можуть токсично впливати на серцево-судинну, центральну нервову та травну системи, симптоми отруєння ними поділяться на кардіологічні, неврологічні та шлунково-кишкові.

Перші ознаки гострого отруєння при прийомі внутрішньо препаратів наперстянки – серцевими глікозидами дигоксином або дигітоксином – шлунково-кишкові (виникають через 2-4 години), що включають: повну втрату апетиту, нудоту, блювоту, шлункові спазми та розлад кишечника.

Через 8-10 годин з'являються серцево-судинні симптоми: порушення серцевого ритму з передчасним скороченням серця; передсердні аритмії; затримки серцевої провідності (брадіаритмія); сильний, але сповільнений пульс (брадикардія); шлуночкова тахікардія аж до фібриляції, падіння артеріального тиску, генералізована слабкість.

У важких випадках можливі ступор, судоми, сплутаність свідомості, галюциногенне марення, шок.

При хронічній інтоксикації дигіталісом спостерігаються запаморочення, підвищений діурез, млявість, відчуття втоми, м'язова слабкість, тремор, погіршення зору (скотома, зміна сприйняття кольору). Можуть спостерігатися гіпер або гіпокаліємія.

Ускладнення і наслідки

Токсична дія серцевих глікозидів може призвести до фатальної аритмії, тріпотіння передсердь та погіршення внутрішньосерцевої гемодинаміки.

Основні наслідки та ускладнення зниження передсердно-шлуночкової електропровідності проявляються повною  атріовентрикулярною блокадою , при якій людина втрачає свідомість та – у разі відсутності термінової медичної допомоги – помирає від зупинки серця.

Діагностика отруєння серцевими глікозидами

Діагноз ґрунтується на анамнезі нещодавнього передозування кардіотонічних препаратів, що містять серцеві глікозиди, клінічну картину та аналіз на плазмовий рівень калію. Інструментальна діагностика включає  електрокардіографію .

Оскільки перші ознаки носять шлунково-кишковий характер, диференціальна діагностика здійснюється аналогічно  діагностиці гострих отруєнь . Крім того, медики враховують можливість появи брадикардії або порушення провідності при основному кардіологічному захворюванні, а також при використанні інших лікарських засобів засобів, наприклад, бета-адреноблокаторів.

Для диференціації серцевих глікозидів наперстянки з інших кардіоактивних глікозидів може проводитися лабораторне дослідження вмісту  Дигоксину в сироватці крові . Гостро отруєння стає клінічно очевидним, коли сироваткова концентрація дигоксину перевищує 2 нг/мл.

Хоча визначення концентрації дигоксину може допомогти підтвердити діагноз, але його рівні у сироватці погано корелюють з токсичними ефектами та повинні інтерпретуватися разом із клінічними симптомами та показаннями ЕКГ.

Лікування отруєння серцевими глікозидами

Невідкладна допомога у разі гострого отруєння серцевими глікозидами – з прийомом ентеросорбентів (активованого вугілля) та сольового проносного та промиванням шлунка – проводиться у повній відповідності до правил  надання екстреної допомоги .

Проте промивання шлунка вимагає премедикації атропіном, оскільки дана процедура додатково підвищує тонус блукаючого нерва і може прискорити блокаду серця.

У лікувальному закладі проводять  симптоматичну інтенсивну терапію при отруєннях  при постійному кардіомоніторингу, зокрема ставлять крапельниці з розчинами калію хлориду, глюкози та інсуліну; при брадикардії та передсердно-шлуночковій блокаді внутрішньовенно вводяться м-холіноблокатори (Атропін, Метопролол); для підтримки активності натрієво-калієвої АТФ-азної помпи вводиться розчин магнезії.

Також застосовуються і такі ліки, як Лідокаїн та Фенітоїн – антиаритмічні препарати класу 1B.

Повна блокада серця вимагає електрокардіостимуляції та  серцево-легеневої реанімації .

Існує антидот при отруєнні серцевими глікозидами, точніше дигостином – дигоксин-специфічне антитіло – Digoxin-specific antibody (Fab) fragments, Дігібінд (Digibind) або DigiFab, що виробляється зарубіжними фармкомпаніями з фрагментів імуноглобуліну овець, дім. Цей антидот вводять при гострому отруєнні дигоксином, коли його рівень сироватці вище 10 нг/мл.

У вітчизняній токсикології інтоксикація проводиться хелатуючими властивостями етилендіамінтетраоцтової кислоти (ЕДТА) або моногідратом димеркаптопропансульфонату натрію (торгові назви Димеркапрол, Унітіол). Серед побічних ефектів меркаптанових похідних відзначають нудоту, блювання, підвищення артеріального тиску, тахікардію.[3]

Профілактика

При необхідності прийому серцевих глікозидів профілактика отруєння ними полягає у дотриманні схеми прийому та призначеного дозування (іноді становить до 60% смертельної дози). А також в обліку всіх протипоказань та функціональних можливостей нирок пацієнтів.

Прогноз

У випадках отруєння серцевими глікозидами, зокрема гострої інтоксикації препаратами наперстянка, прогноз корелює зі смертністю. При рівні калію більше 5 мг-екв/л без введення антидоту летальність може сягати 50% випадків.