Пангіпопітуїтаризм - Огляд інформації

Пангіпопітуїтаризм – це синдром ендокринної недостатності, який спричиняє часткову або повну втрату функції передньої частки гіпофіза. У пацієнтів спостерігається дуже різноманітна клінічна картина, виникнення якої зумовлене дефіцитом специфічних тропних гормонів (гіпопітуїтаризм). Діагностика включає специфічні лабораторні дослідження, що вимірюють базальні рівні гормонів гіпофіза та їх рівень після різних провокаційних тестів. Лікування залежить від причини патології, але зазвичай полягає в хірургічному видаленні пухлини та призначенні замісної терапії.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Причини зниження функції гіпофіза

Причини, безпосередньо пов'язані з гіпофізом (первинний гіпопітуїтаризм)

• Пухлини:
  • Аденоми гіпофіза.
  • Краніофарингіоми
• Інфаркт або ішемічний некроз тканини гіпофіза:
• Геморагічний інфаркт (апоплексія або розрив гіпофіза) - післяпологовий (синдром Шихана) або розвивається при цукровому діабеті чи серповидноклітинній анемії.
• Судинний тромбоз або аневризма, особливо внутрішньої сонної артерії
• Інфекційно-запальні процеси: менінгіт (туберкульозної етіології, спричинений іншими бактеріями, грибкової або малярійної етіології). Абсцеси гіпофіза. Саркоїдоз.
• Інфільтративні процеси: гемохроматоз.
• Гранулематоз клітин Лангерганса (гістіоцитоз - хвороба Ханда-Шулера-Крістіана)
• Ідіопатичний, ізольований або множинний дефіцит гормонів гіпофіза
• Ятрогенний:
• Радіотерапія.
• Хірургічне видалення
• Аутоімунне порушення функції гіпофіза (лімфоцитарний гіпофізит)

Причини, безпосередньо пов'язані з патологією гіпоталамуса (вторинний гіпопітуїтаризм)

• Пухлини гіпоталамуса:
  • Епідендимоми.
  • Менінгіоми.
  • Метастази пухлини.
  • Пінеалома (пухлина шишкоподібної залози)
• Запальні процеси, такі як саркоїдоз
• Ізольований або множинний дефіцит гіпоталамічних нейрогормонів
• Хірургічне втручання на ніжці гіпофіза
• Травма (іноді пов'язана з переломами базальної частини черепа)

Інші причини пангіпопітуїтаризму

[ 4 ]

Симптоми пангіпопітуїтаризму

Усі клінічні ознаки та симптоми безпосередньо пов'язані з безпосередньою причиною цієї патології та пов'язані з розвитком дефіциту або повної відсутності відповідних гормонів гіпофіза. Прояви зазвичай дають про себе знати поступово і не можуть бути помічені пацієнтом; зрідка захворювання характеризується гострими та яскравими проявами.

Як правило, спочатку зменшується кількість гонадотропінів, потім ГР, і нарешті ТТГ та АКТГ. Однак бувають випадки, коли першими знижуються рівні ТТГ та АКТГ. Дефіцит АДГ досить рідко є результатом первинної патології гіпофіза та найбільш типовий для ураження ніжки гіпофіза та гіпоталамуса. Функція всіх ендокринних залоз-мішеней знижується в умовах повного дефіциту гормонів гіпофіза (пангіпопітуїтаризм).

Дефіцит лютеїнізуючого гормону (ЛГ) та фолікулостимулюючого гормону (ФСГ) гіпофіза у дітей призводить до затримки статевого розвитку. У жінок у пременопаузі розвивається аменорея, знижується лібідо, зникають вторинні статеві ознаки та спостерігається безпліддя. У чоловіків спостерігаються еректильна дисфункція, атрофія яєчок, зниження лібідо, зникають вторинні статеві ознаки, знижується сперматогенез з подальшим безпліддям.

Дефіцит гормону росту (ГР) може сприяти втомі, але зазвичай протікає безсимптомно та клінічно не виявляється у дорослих. Гіпотеза про те, що дефіцит ГР прискорює атеросклероз, не була доведена. Дефіцит ТТГ призводить до гіпотиреозу з такими симптомами, як набряк обличчя, хрипота, брадикардія та підвищена чутливість до холоду. Дефіцит АКТГ призводить до зниження функції кори надниркових залоз та відповідних симптомів (втома, імпотенція, зниження толерантності до стресу та стійкості до інфекцій). Гіперпігментація, характерна для первинної надниркової недостатності, не виявляється при дефіциті АКТГ.

Пошкодження гіпоталамуса, що призводить до гіпопітуїтаризму, також може призвести до порушення центру контролю апетиту, що спричиняє синдром, подібний до нервової анорексії.

Синдром Шихана, що розвивається у жінок у післяпологовому періоді, є наслідком некрозу гіпофіза, що виник внаслідок гіповолемії та шоку, що раптово розвинулися під час пологів. Після пологів у жінок відсутня лактація, а пацієнтки можуть скаржитися на підвищену втому та випадіння волосся в лобковій області та під пахвами.

Апоплексія гіпофіза – це цілий симптомокомплекс, що розвивається або внаслідок геморагічного інфаркту залози, або на тлі незміненої тканини гіпофіза, або частіше, здавлення тканини гіпофіза пухлиною. Гострі симптоми включають сильний головний біль, скутість шиї, лихоманку, дефекти поля зору та параліч окорухових м’язів. Набряк, що розвивається, може здавлювати гіпоталамус, що може призвести до сонливого порушення свідомості або коми. Різні ступені дисфункції гіпофіза можуть розвиватися раптово, і у пацієнта може розвинутися колапсовий стан через дефіцит АКТГ та кортизолу. У спинномозковій рідині часто присутня кров, а МРТ виявляє ознаки крововиливу.

Діагностика пангіпопітуїтаризму

Клінічні ознаки часто неспецифічні, і діагноз має бути підтверджений, перш ніж пацієнту буде рекомендована довічна замісна терапія.

Дисфункцію гіпофіза можна розпізнати за наявністю клінічних ознак нейрогенної анорексії, хронічного захворювання печінки, м'язової дистрофії, аутоімунного поліендокринного синдрому та патології інших ендокринних органів. Клінічна картина може бути особливо заплутаною, коли функція кількох ендокринних органів знижена одночасно. Слід продемонструвати наявність структурної патології гіпофіза та нейрогормональної недостатності.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Зразки, необхідні для візуалізації

Усі пацієнти повинні мати позитивні результати КТ або МРТ високої роздільної здатності зі спеціальними контрастними речовинами (для виключення структурних аномалій, таких як аденоми гіпофіза). Позитронно-емісійна томографія (ПЕТ), яка використовується в кількох спеціалізованих центрах, рідко проводиться в рутинній клінічній практиці. Коли сучасне нейрорадіологічне обстеження неможливе, проста латеральна конусно-променева краніографія турецького сідла може виявити макроаденому гіпофіза діаметром більше 10 мм. Церебральна ангіографія показана лише тоді, коли інші діагностичні тести вказують на параселлярні судинні аномалії або аневризми.

Диференціальна діагностика генералізованого гіпопітуїтаризму з іншими захворюваннями

Патологія	Диференціально-діагностичні критерії
Нейрогенна анорексія	Переважання у жінок, кахексія, порушення апетиту до їжі та неадекватна оцінка власного тіла, збереження вторинних статевих ознак, за винятком аменореї, підвищений базальний рівень гормону росту та кортизолу.
Алкогольна хвороба печінки або гемохроматоз	Підтверджене захворювання печінки, відповідні лабораторні показники
Дистрофічна міотонія	Прогресуюча слабкість, передчасне облисіння, катаракта, зовнішні ознаки прискореного росту, відповідні лабораторні показники
Поліендокринний аутоімунний синдром	Відповідний рівень гормонів гіпофіза

[ 8 ], [ 9 ]

Лабораторна діагностика

Діагностичний арсенал повинен включати, перш за все, тести на дефіцит ТГГ та АКТГ, оскільки обидва ці нейрогормональні дефіцити потребують тривалої, довічної терапії. Тести на інші гормони описані нижче.

Слід визначити рівні вільного Т4 та ТТГ. У випадках генералізованого гіпопітуїтаризму рівні обох гормонів зазвичай низькі. Можуть бути випадки, коли рівень ТГ нормальний, а рівень Т4 низький. Навпаки, високий рівень ТГ з низьким рівнем вільного Т4 вказує на первинну патологію щитовидної залози.

Внутрішньовенне болюсне введення синтетичного тиреотропін-рилізинг-гормону (ТРГ) у дозі від 200 до 500 мкг протягом 15-30 секунд може допомогти виявити пацієнтів з патологією гіпоталамуса, що спричиняє дисфункцію гіпофіза, хоча цей тест не дуже часто використовується в клінічній практиці. Рівень ТТГ у плазмі зазвичай визначається через 0, 20 та 60 хвилин після ін'єкції. Якщо функція гіпофіза нормальна, рівень ТТГ у плазмі повинен підвищитися до понад 5 МО/л з піковою концентрацією через 30 хвилин після ін'єкції. У пацієнтів з патологією гіпоталамуса може спостерігатися затримка підвищення рівня ТТГ у плазмі. Однак у деяких пацієнтів з первинним захворюванням гіпофіза також спостерігається затримка підвищення рівня ТТГ.

Рівень кортизолу в сироватці крові сам по собі не є надійним показником дисфункції гіпофізарно-надниркової осі. Тому слід розглянути один із кількох провокаційних тестів. Одним із тестів, що використовується для оцінки резерву АКТГ (а також є хорошим показником резерву гормону росту та пролактину), є тест на толерантність до інсуліну. Короткодіючий інсулін у дозі 0,1 ОД/кг маси тіла вводять внутрішньовенно протягом 15-30 секунд, а потім венозну кров досліджують на рівень гормону росту, кортизолу та базального рівня глюкози (до введення інсуліну) та через 20, 30, 45, 60 та 90 хвилин після ін'єкції. Якщо рівень глюкози у венозній крові падає нижче 40 мг/мл (менше 2,22 ммоль/л) або розвиваються симптоми гіпоглікемії, рівень кортизолу повинен підвищитися до рівня приблизно > 7 мкг/мл або > 20 мкг/мл.

(УВАГА: Цей тест є ризикованим для пацієнтів з доведеним пангіпопітуїтаризмом або цукровим діабетом, а також для людей похилого віку, і протипоказаний пацієнтам з тяжкою ішемічною хворобою серця або епілепсією. Тест необхідно проводити під наглядом лікаря.)

Зазвичай тест викликає лише тимчасову задишку, тахікардію та тривогу. Якщо пацієнти скаржаться на серцебиття, втрачають свідомість або мають напад, тест слід негайно припинити, швидко ввівши 50 мл 50% розчину глюкози внутрішньовенно. Результати тесту на толерантність до інсуліну самі по собі не дозволяють диференціювати первинну (хвороба Аддісона) та вторинну (гіпопітуїтаризм) надниркову недостатність. Діагностичні тести, що дозволяють провести таку диференціальну діагностику та оцінити функцію гіпоталамо-гіпофізарно-надниркової осі, описані нижче, після опису хвороби Аддісона. Альтернативою провокаційному тесту, описаному вище, є тест з кортикотропін-рилізинг-гормоном (КРГ). КРГ вводять внутрішньовенно струменевим способом у дозі 1 мкг/кг. Рівень АКТГ та кортизолу в плазмі вимірюється за 15 хвилин до ін'єкції та через 15, 30, 60, 90 та 120 хвилин після неї. Побічні ефекти включають тимчасове почервоніння обличчя, металевий присмак у роті та тимчасову гіпотензію.

Рівень пролактину зазвичай вимірюється і часто підвищується в 5 разів вище норми за наявності великої пухлини гіпофіза, навіть у випадках, коли пухлинні клітини не виробляють пролактин. Пухлина механічно стискає ніжку гіпофіза, запобігаючи вивільненню дофаміну, що пригнічує вироблення та вивільнення пролактину гіпофізом. У пацієнтів з такою гіперпролактинемією часто спостерігається вторинний гіпогонадизм.

Вимірювання базальних рівнів ЛГ та ФСГ є оптимальним способом оцінки гіпопітуїтаризму у жінок у постменопаузі, які не використовують екзогенні естрогени, у яких концентрація гонадотропінів у крові зазвичай висока (>30 мМО/мл). Хоча рівні гонадотропінів, як правило, низькі у інших пацієнток з пангіпопітуїтаризмом, їхні рівні все ще знаходяться в межах норми. Рівні обох гормонів повинні зростати у відповідь на 100 мкг внутрішньовенного введення гонадотропін-рилізинг-гормону (ГнРГ), причому ЛГ досягає піку приблизно через 30 хвилин, а ФСГ — через 40 хвилин після введення ГнРГ. Однак у випадку гіпоталамо-гіпофізарної дисфункції може бути нормальна або знижена реакція або її відсутність на введення ГнРГ. Середні значення підвищених рівнів ЛГ та ФСГ у відповідь на стимуляцію ГнРГ значно варіюються. Тому проведення екзогенного стимуляційного тесту з ГнРГ не дозволяє точно диференціювати первинні гіпоталамічні порушення від первинної патології гіпофіза.

Скринінг на дефіцит гормону росту (ГР) не рекомендується проводити дорослим, окрім випадків, коли призначена терапія ГР (наприклад, у пацієнтів з гіпопітуїтаризмом, які проходять повну замісну терапію з приводу незрозумілої втрати м'язової сили та якості життя). Дефіцит ГР підозрюється при дефіциті двох або більше гормонів гіпофіза. Оскільки рівні ГР у крові значно варіюються залежно від часу доби та інших факторів, що ускладнює їх інтерпретацію, у лабораторній практиці використовується інсуліноподібний фактор росту (IGF-1), який відображає рівень ГР у крові. Низькі рівні IGF-1 свідчать про дефіцит ГР, але нормальні рівні не виключають його. У цьому випадку може знадобитися провокаційний тест на вивільнення ГР.

Найефективнішим методом оцінки функції гіпофіза є оцінка лабораторної реакції на введення кількох гормонів одночасно. ГР-рилізинг-гормон (1 мкг/кг), кортикотропін-рилізинг-гормон (1 мкг/кг), тиреотропін-рилізинг-гормон (ТРГ) (200 мкг/кг) та гонадотропін-рилізинг-гормон (ГнРГ) (100 мкг/кг) вводяться разом внутрішньовенно струменевим струменем протягом 15-30 с. Потім, через певні рівні проміжки часу, протягом 180 хвилин вимірюють рівні глюкози, кортизолу, ГР, ТГГ, пролактину, ЛГ, ФСГ та АКТГ у венозній крові. Остаточна роль цих рилізинг-факторів (гормонів) в оцінці функції гіпофіза ще встановлюється. Інтерпретація значень рівнів усіх гормонів у цьому тесті така ж, як описано раніше для кожного з них.

Лікування пангіпопітуїтаризму

Лікування полягає в замісній гормональній терапії відповідних ендокринних залоз, функція яких знижена. У дорослих віком до 50 років включно дефіцит гормону росту іноді лікують за допомогою гормону росту в дозі 0,002-0,012 мг/кг маси тіла підшкірно один раз на день. Особливе значення в лікуванні має покращення харчування, збільшення м'язової маси та боротьба з ожирінням. Гіпотеза про те, що замісна терапія гормоном росту запобігає прискоренню системного атеросклерозу, викликаного дефіцитом гормону росту, не підтверджена.

У випадках, коли гіпопітуїтаризм спричинений пухлиною гіпофіза, слід призначити адекватне специфічне лікування пухлини разом із замісною терапією. Терапевтична тактика у разі розвитку таких пухлин є суперечливою. У разі невеликих пухлин, які не секретують пролактин, більшість визнаних ендокринологів рекомендують їх трансфеноїдальну резекцію. Більшість ендокринологів вважають агоністи дофаміну, такі як бромокриптин, перголід або каберголін тривалої дії, цілком прийнятними для початку медикаментозної терапії пролактином незалежно від їх розміру. У пацієнтів з макроаденомами гіпофіза (> 2 см) та значно підвищеним рівнем циркулюючого пролактину в крові може знадобитися хірургічне втручання або променева терапія, крім терапії агоністами дофаміну. Високовольтне опромінення гіпофіза може бути включено до комплексної терапії або використано самостійно. У разі великих пухлин із супраселлярним ростом повне хірургічне видалення пухлини, як трансфеноїдальною, так і трансфронтальною, може бути неможливим; у цьому випадку виправдана високовольтна променева терапія. У разі апоплексії гіпофіза екстрене хірургічне лікування виправдане, якщо візуалізуються патологічні ділянки або раптово розвивається параліч окорухових м'язів, або якщо наростає сонливість, аж до розвитку коматозного стану, внаслідок розвитку гіпоталамічної компресії. І хоча терапевтична тактика з використанням високих доз глюкокортикоїдів та загальнозміцнювального лікування може бути достатньою в деяких випадках, все ж рекомендується негайно виконати транссфеноїдальну декомпресію пухлини.

Хірургічне втручання та променева терапія також можуть бути використані у випадках низького рівня гормонів гіпофіза в крові. У пацієнтів, які проходять променеву терапію, ендокринна функція уражених ділянок гіпофіза може знижуватися протягом багатьох років. Однак гормональний статус слід часто оцінювати після такого лікування, бажано одразу через 3 місяці, потім через 6 місяців, а потім щорічно. Такий моніторинг повинен включати щонайменше тестування функції щитовидної залози та надниркових залоз. У пацієнтів також можуть розвинутися дефекти зору, пов'язані з фіброзом зорового перехрестя. Візуалізацію турецького сідла та візуалізацію уражених ділянок гіпофіза слід проводити принаймні кожні 2 роки протягом 10-річного періоду, особливо за наявності залишкової пухлинної тканини.