Патогенез ювенільного хронічного артриту

Патогенез ювенільного ревматоїдного артриту інтенсивно вивчається в останні роки. Розвиток захворювання базується на активації як клітинного, так і гуморального імунітету.

Чужорідний антиген поглинається та обробляється антигенпрезентуючими клітинами (дендритними, макрофагами та іншими), які, у свою чергу, презентують його (або інформацію про нього) Т-лімфоцитам. Взаємодія антигенпрезентуючої клітини з CD4 ⁺ лімфоцитами стимулює синтез ними відповідних цитокінів. Інтерлейкін-2 (IL-2), що виробляється під час активації Т-хелперів 1 типу, взаємодіє зі специфічними рецепторами IL-2 на різних клітинах імунної системи. Це викликає клональну експансію Т-лімфоцитів та стимулює ріст В-лімфоцитів. Останнє призводить до масованого синтезу імуноглобулінів G плазматичними клітинами, підвищення активності природних кілерів та активує макрофаги. Інтерлейкін-4 (IL-4), що синтезується Т-хелперами 2 типу, викликає активацію гуморального компонента імунітету (синтез антитіл), стимуляцію еозинофілів та тучних клітин, розвиток алергічних реакцій.

Активовані Т-лімфоцити, макрофаги, фібробласти та синовіоцити здатні виробляти певний набір прозапальних цитокінів, які відіграють значну роль у розвитку системних проявів та підтримці хронічного запалення в суглобах.

Цитокіни при ювенільному ревматоїдному артриті

Цитокіни – це група поліпептидів, що опосередковують імунну відповідь та запалення. Вони активують ріст, диференціацію та активацію клітин. Цитокіни можуть вироблятися великою кількістю клітин, а ті, що виробляються лейкоцитами, називаються інтерлейкінами. Наразі відомо 18 інтерлейкінів. Лейкоцити також виробляють інтерферон-гамма та фактори некрозу пухлини альфа та бета.

Усі інтерлейкіни поділяються на дві групи. До першої групи належать IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 та IL-10, вони забезпечують імунорегуляцію, зокрема, проліферацію та диференціацію лімфоцитів. До другої групи належать IL-1, IL-6, IL-8 та TNF-альфа. Ці цитокіни забезпечують розвиток запальних реакцій. Попередник Т-лімфоцитів (Т-лімфоцити) диференціюється на два основні типи Т-хелперів. Ступінь поляризації та гетерогенності Т-лімфоцитів відображає характер антигенних подразників, спрямованих на певні клітини. Поляризація Th1/2 визначається при інфекційних захворюваннях: лейшманіозі, лістеріозі, мікобактеріальній інфекції гельмінтами, а також за наявності неінфекційних персистуючих антигенів, зокрема при алергії та аутоімунних захворюваннях. Причому ступінь поляризації лімфоцитів зростає при хронізації імунних реакцій. Диференціація Т-хелперів відбувається переважно під впливом двох цитокінів - IL-12 та IL-4. Інтерлейкін-12 продукується моноцитарними антигенпрезентуючими клітинами, зокрема дендритними, та викликає диференціацію Th0 в Th1, які беруть участь в активації клітинної ланки імунітету. Інтерлейкін-4 сприяє диференціації Th0 в Th2, які активують гуморальну ланку імунітету. Ці два шляхи диференціації Т-лімфоцитів є антагоністичними. Наприклад, IL-4 та IL-10, що продукуються типом Th2, пригнічують активацію типу Th1.

Th1 синтезують інтерлейкін-2, інтерферон-гамма та фактор некрозу пухлини-бета, які викликають активацію клітинного компонента імунітету. Th2-тип синтезує IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 та IL-13 – цитокіни, що сприяють активації гуморального компонента імунітету. Th0 може продукувати всі типи цитокінів.

Цитокіни умовно поділяють на про- та протизапальні, або інгібітори цитокінів. До прозапальних цитокінів належать IL-1, TNF-альфа, IL-6, інтерферон-гамма, до протизапальних цитокінів – IL-4, IL-10 та IL-13, а також антагоніст рецептора IL-1, розчинний рецептор трансформуючого фактора росту бета для факторів некрозу пухлини. Дисбаланс про- та α-запальних цитокінів лежить в основі розвитку запального процесу; він може бути гострим, як-от при хворобі Лайма, коли спостерігається значне підвищення рівня IL-1 та TNF-альфа, та тривалим, як-от при аутоімунних захворюваннях. Тривалий дисбаланс цитокінів може бути наслідком наявності персистуючого антигену або генетично зумовленого дисбалансу в мережі цитокінів. За наявності останнього, після імунної відповіді на тригерний агент, яким може бути вірус або бактерія, гомеостаз не відновлюється і розвивається аутоімунне захворювання.

Аналіз особливостей клітинної відповіді при різних варіантах перебігу ювенільного ревматоїдного артриту показав, що при системному варіанті спостерігається змішана Thl/Th2-1 відповідь з переважанням активності хелперів 1 типу. Пауціартикулярний та поліартикулярний варіанти перебігу ювенільного ревматоїдного артриту більшою мірою пов'язані з активацією гуморальної ланки імунітету та продукцією антитіл, отже, з переважною активністю хелперів 2 типу.

Враховуючи, що біологічний ефект цитокінів залежить від їх концентрації та взаємозв'язків з їх інгібіторами, було проведено низку досліджень з метою виявлення кореляції між активністю різних варіантів ювенільного ревматоїдного артриту та цитокінами. Результати, отримані в ході досліджень, були неоднозначними. Більшість досліджень показали, що системний варіант захворювання корелює зі збільшенням рівня розчинного рецептора IL-2, а також IL-6 та його розчинного рецептора, що посилює активність самого цитокіну, антагоніста IL-1, синтез якого стимулюється IL-6. Синтез IL-6 також посилюється TNF-альфа. Аналіз рівнів розчинних рецепторів TNF 1 та 2 типів показав їх збільшення та кореляцію з активністю системного варіанта ювенільного ревматоїдного артриту.

У пацієнтів з пауціартикулярним ювенільним ревматоїдним артритом та спондилоартропатією переважно виявлялися підвищені рівні IL-4 та IL-10, що пов'язано з відсутністю розвитку значних ерозивних змін у суглобах, відповідно, інвалідизації пацієнтів, та кращим результатом цього варіанту захворювання, на відміну від поліартикулярного та системного ювенільного ревматоїдного артриту.

Імунопатогенез ювенільного хронічного артриту

Невідомий антиген сприймається та обробляється дендритними клітинами та макрофагами, які, у свою чергу, презентують його Т-лімфоцитам.

Взаємодія антигенпрезентуючої клітини (АПК) з CD4+ лімфоцитами стимулює синтез відповідних цитокінів. Інтерлейкін-2, що виробляється під час активації Thl, зв'язується зі специфічними рецепторами IL-2, які експресуються на різних клітинах імунної системи. Взаємодія IL-2 зі специфічними рецепторами викликає клональну експансію Т-лімфоцитів та посилює ріст В-лімфоцитів. Останнє призводить до неконтрольованого синтезу імуноглобулінів G (IgG) плазматичними клітинами, підвищує активність природних кілерів (NK) та активує макрофаги. Інтерлейкін-4, що синтезується Th2-клітинами, призводить до активації гуморального компонента імунітету, що проявляється синтезом антитіл, а також до активації еозинофілів, тучних клітин та розвитку алергічних реакцій.

Активовані Т-лімфоцити, макрофаги, фібробласти та синовіоцити також продукують прозапальні цитокіни, які відіграють провідну роль у розвитку системних проявів та підтримці хронічного запалення в суглобах.

Різні клінічні та біологічні прояви системного ювенільного ревматоїдного артриту, включаючи лихоманку, висип, артрит, лімфаденопатію, атрофію м'язів, втрату ваги, анемію, синтез білка гострої фази, активацію Т- та В-клітин, фібробластів, синовіальних клітин та резорбцію кісток, пов'язані зі збільшенням синтезу та активності інтерлейкіну-1 (IL-1) альфа та бета, фактора некрозу пухлини альфа (TNF-альфа) та інтерлейкіну-6 (IL-6).

Прозапальні цитокіни визначають не тільки розвиток позасуглобових проявів, але й активність ревматоїдної синовіальної рідини.

Ревматоїдний синовіт з перших проявів має тенденцію переходити в хронічну форму з подальшим розвитком руйнування м'яких тканин, хрящів та кісток. Особливу увагу привертають причини руйнування хрящової та кісткової тканин. Руйнування всіх компонентів суглоба зумовлене утворенням паннусу, що складається з активованих макрофагів, фібробластів та активно проліферуючих синовіальних клітин. Активовані макрофаги та синовіоцити продукують велику кількість прозапальних цитокінів: IL-1, TNF-альфа, IL-8, гранулоцитомакрофагальний колонієстимулюючий фактор та IL-b. Прозапальні цитокіни відіграють провідну роль у підтримці хронічного запалення та руйнуванні хряща та кісток при ювенільному ревматоїдному артриті. Інтерлейкін-1 та TNF-альфа стимулюють проліферацію синовіоцитів та остеокластів, посилюють синтез простатандинів, колагенази та стромелізину клітинами синовіальної мембрани, хондроцитами та остеобластами, а також індукують синтез та екскрецію інших цитокінів клітинами синовіальної мембрани, зокрема IL-6 та IL-8. Інтерлейкін-8 посилює хемотаксис та активує поліморфонуклеарні лейкоцити. Активовані лейкоцити виробляють велику кількість протеолітичних ферментів, що посилює процес резорбції хрящів та кісток. При ювенільному ревматоїдному артриті не тільки хрящ, а й кістка можуть руйнуватися на відстані від паннуса через вплив цитокінів, що виробляються імунокомпетентними клітинами та клітинами синовіальної мембрани.

Т-лімфоцити, стимульовані під час імунної реакції, виробляють фактор активації остеокластів, який посилює функцію остеокластів і тим самим збільшує резорбцію кісткової тканини. Вивільнення цього фактора посилюється простагландинами. Їх продукція при ювенільному ревматоїдному артриті значно збільшується різними типами клітин: макрофагами, нейтрофілами, синовіоцитами, хондроцитами.

Таким чином, неконтрольовані реакції імунної системи призводять до розвитку хронічного запалення, іноді незворотних змін у суглобах, позасуглобових проявів та інвалідності пацієнтів. Враховуючи, що етіологічний фактор ювенільного ревматоїдного артриту невідомий, його етіотропна терапія неможлива. З цього випливає логічний висновок, що контролю над перебігом цього важкого інвалідизуючого процесу можна досягти лише за допомогою патогенетичної терапії, цілеспрямовано впливаючи на механізми його розвитку, зокрема пригнічуючи патологічні реакції імунної системи.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]