Причини та патогенез генералізованої ліподистрофії

Причина генералізованого ліподистрофічного синдрому невідома. Розвиток захворювання можуть спровокувати різні несприятливі фактори (інфекція, черепно-мозкова травма, хірургічне втручання, вагітність та пологи, різні види стресових ситуацій). У деяких випадках причину захворювання встановити не вдається. Відомі випадки як вродженого, так і набутого генералізованого ліподистрофічного синдрому. Захворювання зустрічається переважно у жінок і проявляється в більшості випадків до 40 років.

Більшість дослідників дотримуються «центральної» теорії походження генералізованого ліподистрофічного синдрому. Цю теорію переконливо підтверджують результати серії наукових досліджень, проведених у 1963-1972 роках Л.Х. Луї та ін. Ці автори виділили білкову речовину з сечі пацієнтів, які страждали на генералізований ліподистрофічний синдром, яка при систематичному введенні експериментальним тваринам викликала клінічну картину захворювання, а при одноразовому введенні людині – гіпертригліцеридемію, гіперглікемію та гіперінсулінемію. На думку авторів, ця речовина має виражену жиромобілізуючу дію та має гіпофізарне походження. Виділену та очищену речовину досліджували за допомогою ізоелектричного фокусування. Було виявлено, що вона не ідентична жодному з відомих гормонів гіпофіза, хоча має фізико-хімічні властивості, подібні до цієї групи білкових гормонів. У наступні роки ці дослідження виявили ту саму речовину в сечі деяких пацієнтів з цукровим діабетом, у гіпофізі собак та овець, і, нарешті, в аденогіпофізі здорових людей. На жаль, кількісне визначення описаного пептиду у здорових людей, пацієнтів з діабетом та пацієнтів із синдромом генералізованої ліподистрофії не проводилося, тому наразі не можна стверджувати, що його надмірний вміст в організмі призводить до розвитку синдрому генералізованої ліподистрофії. Амінокислотна послідовність цього пептиду також залишається невивченою. Дослідження, проведені в нашому інституті спільно з Ю. М. Кедою, показали, що плазма пацієнтів із синдромом генералізованої ліподистрофії дійсно має підвищену ліполітичну активність, що говорить на користь наявності в крові цих пацієнтів фактора з жиромобілізуючими властивостями.

Висловлюється припущення про збільшення секреції гормону росту при синдромі генералізованої ліподистрофії. Однак більшість дослідників виявили нормальний вміст СТГ у плазмі пацієнтів. Дослідження гіпофізарних резервів гормону росту у пацієнток із синдромом генералізованої ліподистрофії, проведене в Інституті експериментальної ендокринології, не виявило жодних відхилень від норми у жодної з обстежених жінок. Тому ми вважаємо, що кількісне порушення секреції СТГ не бере участі в патогенезі синдрому генералізованої ліподистрофії. Водночас питання про секрецію гормону росту зі зміненими біологічними властивостями, а також питання про порушення метаболізму СТГ залишаються відкритими. Відомо про існування фрагмента молекули гормону росту людини, який має виражену жиромобілізуючу активність, але повністю позбавлений рістстимулюючого ефекту.

Заслуговують на увагу нещодавно отримані дані про те, що основні симптоми генералізованої ліподистрофії можуть бути спричинені використанням інгібіторів α-протеази в клінічному лікуванні. Так, Sugg A. та ін. показали, що при застосуванні цих препаратів у хворих на СНІД розвивається ліподистрофія, гіперінсулінізм та порушення вуглеводного обміну, тобто типова клінічна картина генералізованої ліподистрофії. Механізми розвитку цих симптомів досі не з'ясовані.

Ряд дослідників віддає перевагу «периферичній» теорії генезу генералізованої ліподистрофії. Відсутність відкладення підшкірного жиру може бути пов'язана, на їхню думку, з ферментативним дефектом – вродженою відсутністю рецепторів тригліцеридів на адипоцитах, а можливо, і з іншими причинами. Здається, що обидві ці теорії не є взаємовиключними. Найімовірніше, синдром генералізованої ліподистрофії є гетерогенним, оскільки будь-яка причина, що викликає нездатність адипоцитів депонувати нейтральні жири, автоматично призводить до розвитку ліпоатрофії, гіперліпідемії та компенсаторної хронічної ендогенної гіперінсулінемії з подальшим розвитком каскаду гормональних та метаболічних реакцій, що формують клінічну картину захворювання.

Патогенез генералізованої ліподистрофії

Наразі про патогенез синдрому генералізованої ліподистрофії відомо мало. З невідомих причин організм втрачає здатність накопичувати нейтральні жири в жирових депо, що призводить до розвитку генералізованої ліпоатрофії та значної гіперліпідемії. У цьому випадку ліпіди, очевидно, перестають бути енергетичним субстратом, їх утилізація значно сповільнюється, а печінка та шлунково-кишковий тракт стають єдиним шляхом виведення. З'являються передумови для розвитку жирової дистрофії печінки. Гіперінсулінемія виникає вторинно для відновлення процесів відкладення нейтрального жиру в адипоцитах. Однак ця реакція, як компенсаторна, не здатна нормалізувати функціональну активність жирової тканини. В результаті кардинальні ознаки синдрому генералізованої ліподистрофії – ліподистрофія та гіперліпідемія – зберігаються, а супутня гіперінсулінемія перетворюється з компенсаторного механізму на свою протилежність, сприяючи прискоренню та збільшенню синтезу ліпідів у печінці. Стан посилюється приєднанням інсулінорезистентності з подальшим розвитком інсулінорезистентної гіперглікемії.

Хронічна ендогенна гіперінсулінемія при генералізованому синдромі ліподистрофії, ймовірно, має складне походження. Як показують дослідження, проведені на особах з помірною непереносимістю вуглеводів, гіперінсулінемія розвивається не лише в результаті надмірного вироблення інсуліну бета-клітинами підшлункової залози, але й внаслідок порушення метаболізму цього гормону. У нормі 50-70% інсуліну руйнується в печінці. Зниження функціональної активності тканини печінки при генералізованому синдромі ліподистрофії внаслідок її жирового переродження призводить до зниження екстракції інсуліну гепатоцитами та підвищення вмісту інсуліну в периферичній крові. Як відомо, певна частина деградації інсуліну опосередковується рецепторами, і рецептори інсуліну, очевидно, можуть бути резервуаром гормону, що міститься в плазмі. Тому деяке зменшення кількості рецепторів інсуліну або їх спорідненості до інсуліну, що відбувається при генералізованому синдромі ліподистрофії, також може сприяти збільшенню концентрації гормону в крові.

Наші спостереження дозволили частково пояснити розвиток низки клінічних ознак при синдромі генералізованої ліподистрофії. Так, гіпертрофія скелетних м'язів, помірний прогнатизм, вісцеромегалія, відновлення росту у деяких пацієнтів у дорослому віці, надмірний розвиток підшкірного жиру там, де він ще може відкладатися (в області обличчя та шиї приблизно у половини наших пацієнтів), характерні для цього захворювання, можна пояснити, як зазначалося вище, наявністю хронічної ендогенної гіперінсулінемії. Інсулін має виражену анаболічну та певну ростову активність. Крім того, існують припущення про можливий вплив надлишку інсуліну, що циркулює в крові, на специфічні тканинні рецептори інсуліноподібних факторів росту, які мають хімічну структуру, подібну до інсуліну. Отримано експериментальні дані про перехресну взаємодію інсуліну та інсуліноподібних факторів росту зі специфічними рецепторами один одного.

У зв'язку з цим цікаві наші спостереження щодо зв'язку між гіперінсулінемією та функціональним станом яєчників, а також гіперінсулінемією та секрецією пролактину. Клінічні дослідження, проведені за кордоном, виявили прямий зв'язок між рівнем тестостерону та вмістом інсуліну в крові жінок з полікістозом яєчників. Водночас є експериментальні дані, що вказують на здатність інсуліну стимулювати секрецію андрогенів стромою та текальною тканиною яєчників у людини.

У роботах Е.І. Адаші та співавторів продемонстрована моделююча роль інсуліну стосовно чутливості передньої частки гіпофіза до гонадотропін-рилізинг-гормону. Ці ж автори встановили прямий стимулюючий вплив інсуліну на лактотрофи та гонадотрофи аденогіпофіза. Також є клінічні дані про зв'язок між гіперсекрецією пролактину та інсуліну. Так, у жінок з помірною гіперпролактинемією виявлено достовірне підвищення рівня імунореактивного інсуліну після їжі. Представлені дані свідчать про складний генез гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникових порушень при генералізованому ліподистрофічному синдромі.

В. Г. Баранов та ін. вважають генералізований ліподистрофійний синдром різновидом синдрому полікістозних яєчників. Відзначаючи існуючий тісний зв'язок між генералізованим ліподистрофічним синдромом та функціональним станом яєчників, ми не можемо погодитися з цією точкою зору. Синдром полікістозних яєчників при генералізованій ліподистрофії є вторинним і, очевидно, викликаний гіперінсулінемією. У літературі описано ряд синдромів тяжкої інсулінорезистентності (до яких належить і генералізований ліподистрофічний синдром), що часто супроводжуються полікістозом яєчників. Той факт, що гіперандрогенна дисфункція яєчників розвивається лише у деяких пацієнток із генералізованим ліподистрофічним синдромом, свідчить про самостійність генералізованого ліподистрофічного синдрому як нозологічної одиниці. Морфологічне дослідження яєчників пацієнток із генералізованим ліподистрофічним синдромом, оперованих з приводу гіперандрогенії яєчників, проведене М. Е. Бронштейном, виявило у цих пацієнток виражений стромальний текоматоз з характерними морфологічними ознаками, що зустрічаються лише при генералізованому ліподистрофійному синдромі. Тому, на нашу думку, було б правильно не розглядати синдром генералізованої ліподистрофії як варіант синдрому Штейна-Левенталя, а, навпаки, розглядати гіперандрогенну дисфункцію яєчників, що спостерігається при синдромі генералізованої ліподистрофії, як специфічну форму полікістозу яєчників.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Патологічна анатомія генералізованої ліподистрофії

Під час морфологічного дослідження адипоцитів у пацієнтів із синдромом генералізованої ліподистрофії в ділянках ліпоатрофії були виявлені незрілі жирові клітини. При пересадці цих клітин здоровим людям пересаджені адипоцити дозрівали та починали нормально функціонувати, утворюючи жирову тканину. При синдромі генералізованої ліподистрофії спостерігаються гіпертрофія та гіперплазія ендокринних залоз та внутрішніх органів, справжня гіпертрофія скелетних м'язів, потовщення суглобового хряща, капсул та зв'язок.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]