Причини та патогенез серповидно-клітинної анемії

Основним дефектом при цій патології є продукція HbS в результаті спонтанної мутації та делеції гена β-глобіну на 11-й хромосомі, що призводить до заміни валіну глутаміновою кислотою у VIP-положенні поліпептидного ланцюга (a2 _, β2 _, 6val). Дезоксигенація викликає відкладення дезоксигенованих молекул аномального гемоглобіну у вигляді монофіламентів, які в результаті агрегації перетворюються на кристали, тим самим змінюючи мембрану еритроцитів, що, зрештою, супроводжується утворенням серповидноклітинної анемії. Вважається, що наявність гена серповидноклітинної анемії в організмі надає хворому певний ступінь стійкості до малярії.

Носій серповидноклітинної анемії (гетерозиготна форма,AS)

Наявність гена серповидноклітинної анемії в гетерозиготному стані у людини зазвичай супроводжується доброякісним перебігом захворювання. Серед афроамериканців приблизно 8% є гетерозиготами за HbS. Окремі еритроцити носіїв аномальної ознаки містять суміш нормального гемоглобіну (HbA) та серповидноклітинного гемоглобіну (HbS). Частка HbS становить від 20 до 45%. При такій пропорції процес «серповидноклітинної анемії» не відбувається за фізіологічних умов. Стан носійства серповидноклітинної ознаки не впливає на тривалість життя. Носіям слід уникати ситуацій, які можуть супроводжуватися гіпоксією (польоти на літаках, підводне плавання).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Патогенез серповидноклітинної анемії

Заміна глутамінової кислоти на валін призводить до того, що HbS набуває нейтрального заряду при pH 8,6 замість негативного електричного заряду, характерного для HbA, що зміцнює зв'язок між однією молекулою гемоглобіну та іншою. Зміна заряду призводить до структурної нестабільності всієї молекули HbS та зменшення розчинності відновленої (кисневий) форми HbS. Встановлено, що HbA, що вивільнив кисень, менш розчинний у воді, ніж HbA, насичений киснем. Розчинність HbS, що вивільнив кисень, зменшується в 100 разів. Усередині еритроцита гемоглобін перетворюється на гель, а при зниженому парціальному тиску кисню він випадає в осад у вигляді тактоїдів - веретеноподібних загострених кристалів. Тактоїди розтягують еритроцити, надаючи їм серпоподібної форми та сприяючи їх руйнуванню. Поява серпоподібних еритроцитів значно підвищує в'язкість крові, що, у свою чергу, зменшує швидкість кровотоку та призводить до закупорки дрібних капілярів. Окрім гіпоксії, утворенню гелю всередині еритроцита сприяє ацидоз (зниження pH з 8,5 до 6,5 знижує спорідненість гемоглобіну до кисню) та підвищення температури (до 37,0 °C).

Утворення серповидноклітинної анемії має значення в подальшому патогенезі захворювання. S-еритроцит втрачає свою пластичність, піддаючись гемолізу, підвищується в'язкість крові, виникають реологічні порушення, оскільки серпоподібні еритроцити застрягають у капілярах з подальшим тромбозом (оклюзією) судин. У кровопостачаних ділянках тканини внаслідок тромбозу виникають інфаркти, що супроводжуються гіпоксією, що в свою чергу сприяє утворенню нових серповидноклітинних еритроцитів та гемолізу.

Патофізіологія серповидноклітинної анемії

Точкова мутація в 6-му кодоні гена β-глобіну (заміна валіну глутаміновою кислотою) призводить до зміни властивостей молекули білка глобіну.

• HbS має більш негативний заряд, ніж HbA, і, як наслідок, іншу електрофоретичну рухливість.
• Дезоксиформа Hb₂S менш розчинна, тобто після перенесення атома кисню Hb₂S полімеризується, змінюючи форму еритроцитів (у формі серпа); процес полімеризації Hb₂S частково оборотний.
• Серпоподібні еритроцити злипаються, прикріплюються до поверхні судинного ендотелію, що порушує реологічні властивості крові, що призводить до вазооклюзивних кризів та інсультів, і швидко руйнуються, що призводить до гемолізу.

Гематологічні особливості серповидноклітинної анемії:

• анемія – середнього та тяжкого ступеня, нормохромна, нормоцитарна;
• серповидноклітинний тест позитивний;
• ретикулоцитоз;
• нейтрофілія (досить поширена);
• кількість тромбоцитів часто підвищена;
• Морфологія еритроцитів периферичної крові:
  • серповидноклітинна анемія;
  • висока поліхромія;
  • нормобласти;
  • цільові еритроцити;
  • Веселі тіла (можливо);
• ШОЕ низька (серповидні еритроцити не можуть утворювати рулео);
• електрофорез гемоглобіну - Hb S рухається повільніше, ніж Hb A.