Рибомустин

Бендамустину гідрохлорид – це алкілуючий протипухлинний препарат з біфункціональною алкілуючою активністю.

Показання до застосування рибомустину

• Терапія першої лінії для лікування хронічного лімфолейкозу (стадія B та C за класифікацією Біне), коли комбінована терапія з флударабіном є недоцільною.
• Монотерапія індолентної неходжкінської лімфоми при прогресуванні захворювання під час або через 6 місяців після терапії, що містить ритуксимаб. - Терапія першої лінії в комбінації з преднізоном для лікування множинної мієломи (класифікація Дьюрі-Салмона, стадія II з прогресуванням або стадія III) у пацієнтів старше 65 років, яким трансплантація стовбурових клітин недоцільна та які мають клінічну нейропатію на момент постановки діагнозу, при застосуванні талідоміду або бортезомібу.

Форма випуску

1 флакон містить 25 мг або 100 мг бендамустину гідрохлориду;

Допоміжна речовина: маніт (Е 421).

Порошок для приготування концентрату для приготування розчину для інфузій.

Основні фізико-хімічні властивості: білий порошок мікрокристалічного кольору.

Фармакодинаміка

Протипухлинний та цитотоксичний ефект бендамустину гідрохлориду зумовлений головним чином утворенням зшивок одно- та дволанцюгових молекул ДНК внаслідок алкілування. В результаті порушується матриксна функція ДНК та її синтез.

Протипухлинний ефект бендамустину гідрохлориду був підтверджений у численних дослідженнях in vitro на різних лініях пухлинних клітин (рак молочної залози, недрібноклітинний та дрібноклітинний рак легень, рак яєчників та різні типи лейкемії) та in vivo на різних експериментальних моделях залозистих пухлин, саркоми, лімфоми, лейкемії та дрібноклітинного раку легень).

Профіль активності бендамустину гідрохлориду був очевидним у пухлинних клітинах людини та відрізнявся від профілю активності інших алкілувальних агентів.

Бендамустину гідрохлорид не виявляє або виявляє лише незначну перехресну резистентність у лініях пухлинних клітин людини з різними механізмами резистентності, що принаймні частково пов'язано з взаємодією з ДНК, яка триває довше порівняно з іншими алкілуючими агентами. Крім того, клінічні дослідження виявили, що повної перехресної резистентності між бендамустином та антрациклінами або алкілуючими агентами чи ритуксимабом немає. Однак невелика кількість пацієнтів...

Фармакокінетика

Розповсюдження

Період напіввиведення у фазі 1 (t1/2) після внутрішньовенної 30-хвилинної інфузії бендамустину в дозі 120 мг/м2 площі поверхні тіла становив 28,2 хв. Після внутрішньовенної інфузії препарату протягом 30 хв центральний об'єм розподілу становив 19,3 л. Після болюсного введення препарату в рівноважному стані об'єм розподілу становив 15,8-20,5 л.

Більше 95% активної речовини зв'язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном).

Метаболізм

Бендамустину гідрохлорид метаболізується переважно в печінці. Основним шляхом виведення бендамустину гідрохлориду з організму є його гідроліз з утворенням моногідрокси- та дигідроксибендамустину. Ізофермент цитохрому P450 CYP 1A2 бере участь в утворенні N-десметилбендамустину та метаболіту гамма-гідроксибендамустину в печінці. Інші важливі шляхи метаболізму бендамустину включають зв'язування з глутатіоном. In vitro бендамустин не інгібує CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 та CYP 2A4.

Екскреція

Середній загальний кліренс після 30-хвилинної інфузії препарату 12 суб'єктам у дозі 120 мг/м2 становив 639,4 мл/хв. Близько 20% введеної дози виводилося з сечею протягом 24 годин.

Незмінений бендамустин та його метаболіти, що виводяться з сечею, розподіляються у порядку спадання наступним чином: моногідроксибендамустин > бендамустин > дигідроксибендамустин > окислений метаболіт > N-десметилбендамустин.

Полярні метаболіти переважно виводяться з жовчю.

Фармакокінетика при печінковій дисфункції

У пацієнтів з ураженням органів пухлиною/метастазами на 30-70% та незначним зниженням функції печінки (білірубін у сироватці крові < 1,2 мг/дл) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок не спостерігалося суттєвих відмінностей у значеннях: максимальна концентрація бендамустину у плазмі (Cmax), час досягнення максимальної концентрації в крові (tmah), площа під фармакокінетичною кривою (AUC), період напіввиведення у бета-фазі (t1/2β), об'єм розподілу, кліренс та екскреція.

Фармакокінетика при нирковій дисфункції

У пацієнтів з кліренсом креатиніну > 10 мл/хв (включаючи пацієнтів на діалізі) порівняно з пацієнтами з нормальною функцією печінки та нирок не спостерігалося суттєвих відмінностей у: бета-фазі (t1/2β), об'ємі розподілу та екскреції.

Пацієнти похилого віку

Фармакокінетичні дослідження включали пацієнтів віком до 84 років. Фактор Bic не має суттєвого впливу на фармакокінетику бендамустину гідрохлориду.

Спосіб застосування та дози

Розроблено для введення протягом 30-60 хвилин.

Рибомустин застосовується лише під наглядом лікаря, який має досвід протипухлинної терапії. Під час лікування препаратом слід суворо дотримуватися інструкції з його застосування.

Пригнічення функції кісткового мозку пов'язане з підвищеною гематологічною токсичністю хіміотерапії. Лікування препаратом не слід розпочинати, якщо кількість лейкоцитів у периферичній крові <3×109/л та/або кількість тромбоцитів <75×109/л (див. розділ «Протипоказання»).

Монотерапія хронічного лімфолейкозу

Рибомустин призначають у дозі 100 мг/м² у 1-й та 2-й дні курсу; курс повторюють кожні 4 тижні.

Монотерапія індолентної неходжкінської лімфоми, резистентної до ритуксимабу.

Рибомустин призначають у дозі 120 мг/м² у 1-й та 2-й дні курсу; курс повторюють кожні 3 тижні.

Множинна мієлома

Рибомустин застосовують у дозі 120-150 мг/м² у 1-й та 2-й день курсу, у дозі 60 мг/м² щодня з 1-го по 4-й день курсу з преднізолоном внутрішньовенно або перорально; курс повторюють кожні 4 тижні.

Лікування препаратом слід припинити, якщо кількість лейкоцитів у периферичній крові <3×109/л та/або кількість тромбоцитів <75×109/л. Лікування можна продовжити, якщо кількість лейкоцитів підвищиться до >4×109/л, а кількість тромбоцитів >100×109/л.

Зниження кількості лейкоцитів, нейтрофілів та тромбоцитів, як правило, спостерігається на 14-20 день, відновлення – через 3-5 тижнів. Під час терапії рекомендується контролювати показники крові (див. розділ «Особливості застосування»).

При негематологічній токсичності зниження дози має ґрунтуватися на погіршенні загальних критеріїв токсичності протягом попереднього курсу лікування. Рекомендується зменшити дозу на 50% при 3 рівні загальних критеріїв токсичності, припинити прийом препарату – при 4 рівні загальних критеріїв токсичності.

За необхідності зниження дози слід проводити індивідуально у 1-й та 2-й день курсу лікування.

Застосування у пацієнтів з порушенням функції печінки

Виходячи з фармакокінетичних даних, корекція дози не потрібна пацієнтам з помірно зниженою функцією печінки (рівень білірубіну в сироватці крові < 1,2 мг/дл).

Пацієнтам з помірним порушенням функції печінки (рівень білірубіну в сироватці крові 1,2-3 мг/дл) рекомендується зниження дози на 30%. Дані щодо застосування препарату пацієнтам з тяжким порушенням функції печінки (рівень білірубіну в сироватці крові > 3 мг/дл) відсутні (див. розділ «Протипоказання»).

Застосування у пацієнтів з порушенням функції нирок

Виходячи з фармакокінетичних даних, корекція дози не потрібна для пацієнтів з кліренсом креатиніну > 10 мл/хв. Обмежений досвід застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.

Рекомендації щодо приготування розчину для інфузії.

Під час приготування розчину слід захищати органи дихання, шкіру та слизові оболонки медичного персоналу (використовувати рукавички та захисний одяг). У разі потрапляння на шкіру та слизові оболонки необхідно промити їх водою з милом, у разі потрапляння в очі – промити фізіологічним розчином. За можливості рекомендується використовувати одноразові спеціальні захисні засоби з водонепроникною абсорбуючою поверхнею. Вагітним жінкам не слід розбавляти цитостатики.

Для приготування розчину вміст флакона Рибомустину розчиняють у воді для ін'єкцій, як зазначено нижче:

• У флакон, що містить 25 мг бендамустину гідрохлориду, додають 10 мл води для ін'єкцій, після чого флакон струшують;
• До флакона, що містить 100 мг бендамустину гідрохлориду, додають 40 мл води для ін'єкцій, після чого флакон струшують.

Відразу після отримання прозорого розчину (зазвичай через 5-10 хв) загальну дозу Рибомустину розводять 0,9% розчином натрію хлориду, кінцевий об'єм розчину має становити близько 500 мл.

Рибомустин можна розводити лише 0,9% розчином натрію хлориду; інші розчини для ін'єкцій використовувати не слід.

Необхідно дотримуватися правил асептики.

Діти

Рибомустин не застосовується у дітей через відсутність даних щодо ефективності та безпеки препарату.

Протипоказання

Підвищена чутливість до бендамустину гідрохлориду та/або манітолу; період грудного вигодовування; тяжка печінкова недостатність (рівень білірубіну > 3,0 мг/дл); жовтяниця; тяжке пригнічення кісткового мозку та виражені зміни кількості формених елементів у крові (зниження кількості лейкоцитів до <3×109/л та/або тромбоцитів <75×109/л); хірургічне втручання менш ніж за 30 днів до лікування; інфекції, особливо ті, що супроводжуються лейкопенією; період вакцинації проти жовтої лихоманки.

Побічна дія рибомустину

Найпоширенішими побічними реакціями при застосуванні бендамустину гідрохлориду є гематологічні побічні реакції (лейкопенія, тромбоцитопенія), шкірна токсичність (алергічні реакції), конституційні симптоми (лихоманка) та шлунково-кишкові симптоми (нудота, блювання).

Клас /система /організація за MedDRA	Дуже часто. ≥ 1/10	Часто від ≥ 1/100 до < 1/10	Нечасто ≥ 1/1000 До < 1/100	Рідко ≥ 1/10 000 до < 1/1000	Дуже рідко < 1/10000	Частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними)
Інфекції та зараження	БНО-інфекція. Включаючи опортуністичні інфекції (наприклад, оперізувальний герпес, цитомегаловірус, гепатит B)	Пневмокістозний Пневмонія	Сепсис	Первинна атипова пневмонія
Нове формування добро- Якісні, злоякісні	Синдром лізису пухлини	Мієлодиспластичний синдром, гострий мієлоїдний лейкоз
Кровоносна та лімфатична система	Лейкопенія БДУ*, тромбоцитопенія, лімфопенія	Кровотеча, анемія, Нейтропенія	Панцитопенія	Поразка Кістковий мозок	Гемоліз
Імунна система	Реакції гіперчутливості БДУ*	Анафілактична реакція, анафілактоїдна реакція	Анафілактичний шок
Нервова система	Головний біль	Безсоння, Запаморочення	Сонливість, Афонія	Розлади смаку, парестезія, периферична сенсорна нейропатія, антихолінергічний синдром, неврологічні розлади, атаксія, енцефаліт
З боку серця	Розлади серцевої функції, такі як серцебиття, стенокардія, аритмії	Перикардіальний випіт, інфаркт міокарда, серцева недостатність	Тахікардія	Миготлива аритмія
Судинний	Гіпотензія, гіпертензія.	Гострий крововилив Судинна недостатність	Флебіт
Дихальна система, органи грудної клітки та середостіння.	Легенева дисфункція	Легеневий фіброз
Розлади шлунково-кишкового тракту	Нудота, посиніння Вали	Діарея, запор, стоматит	Геморагічний езофагіт, шлунково-кишкова кровотеча.
Шкіра та підшкірна тканина	Алопеція, Шкірні захворювання НАН.	Еритема, дерматит, свербіж, макулопапулезний висип, гіпергідроз	Синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, Реакція на препарат з еозинофілією та системними симптомами (DRESS-синдром)*
Розлади репродуктивної системи та молочних залоз	Аменорея	Безпліддя
Гепатобіліарні розлади	Печінкова недостатність
Загальні розлади, розлади у місці введення	Запалення слизових оболонок, Слабкість, пірексія.	Біль, лихоманка, зневоднення, анорексія.	Поліорганна недостатність
Лабораторні дослідження	Зниження рівня гемоглобіну, підвищення рівня креатиніну та сечовини	Підвищення рівня аланін-амінотрансферази/ Аспартат-амінотрансфераза, лужна фосфатаза, рівень білірубіну, гіпокаліємія
Розлади нирок та сечостатевої системи	Ниркова недостатність

НДС - Не вказано інше.

*комбінована терапія з ритуксимабом.

Були поодинокі повідомлення про кропив'янку; місцеве подразнення та тромбофлебіт; некроз м'яких тканин після випадкового введення препарату поза судиною; панцитопенію; реактивацію вірусу гепатиту В; синдром лізису пухлини та анафілаксію.

Ризик мієлодиспластичного синдрому та гострого мієлоїдного лейкозу підвищується у пацієнтів, які отримують алкілуючі препарати (включаючи бендамустин). Виникнення вторинних пухлин може розвинутися через кілька років після припинення хіміотерапії.

Передозування

Максимальна переносима доза становила 280 мг/м² у формі 30-хвилинної інфузії рибомустину один раз на 3 тижні.

Серцеві події, що відповідають загальним критеріям токсичності 2 ступеня, проявлялися ішемічними змінами ЕКГ та оцінювалися як погранично дозозалежні.

У подальшому дослідженні з 30-хвилинною інфузією рибомустину в 1-й та 2-й дні курсу кожні три тижні максимальна переносима доза становила 180 мг/м². Дозоліметуючою токсичністю була тромбоцитопенія 4 ступеня. Серцева токсичність не була дозоліметуючою токсичністю в цьому режимі лікування.

У разі передозування можливе посилення проявів побічних реакцій.

Терапевтичні заходи

Специфічного антидоту немає. Для корекції гематологічних побічних ефектів може знадобитися трансплантація кісткового мозку та трансфузійна терапія (тромбоцити, еритроцитарна маса) або застосування гематологічних факторів росту. Бендамустину гідрохлорид або його метаболіти незначно виводяться під час діалізу.

Взаємодія з іншими препаратами

Досліджень in vivo не проводилося.

При одночасному застосуванні Рибомустину з мієлосупресивними засобами може посилюватися ефект Рибомустину та/або препаратів, що впливають на кістковий мозок. Застосування будь-якого лікування, яке послаблює загальний стан пацієнта або пригнічує функцію кісткового мозку, може посилити токсичну дію Рибомустину.

Супутнє застосування Рибомустину з циклоспорином або такролімусом може призвести до значної імуносупресії з ризиком лімфопроліферації.

Цитостатики можуть знижувати вироблення антитіл після вакцинації живими вакцинами та збільшувати ризик інфекції, яка може бути летальною. Ризик зростає у пацієнтів з ослабленою імунною системою внаслідок основного захворювання.

Бендамустин метаболізується ізоферментом CYP 1A2 цитохрому P450 (див. розділ «Фармакокінетика»). Таким чином, існує потенційна взаємодія з інгібіторами CYP 1A2, такими як флувоксамін, ципрофлоксацин, ацикловір та циметидин.

Умови зберігання

Зберігати в захищеному від світла місці за температури не вище 25 °С. Зберігати в недоступному для дітей місці.

Особливі вказівки

Мієлосупресія

У пацієнтів, які застосовують бендамустин, може розвинутися мієлосупресія, тому необхідно контролювати рівень лейкоцитів, тромбоцитів, гемоглобіну та нейтрофілів принаймні один раз на тиждень. Курс лікування Рибомустином можна продовжити, якщо такі показники: лейкоцити >4×109/л та тромбоцити >100×109/л.

Інфекції

При застосуванні бендамустину повідомлялося про інфекції з серйозними або летальними наслідками, включаючи бактеріальні інфекції (пневмонія та сепсис) та інфекції, спричинені умовно-патогенними мікроорганізмами (опортуністичні інфекції), такі як пневмоцистна пневмонія, вітряна віспа та цитомегаловірус. Після застосування бендамустину, переважно в комбінації з ритуксимабом або обінутузумабом, повідомлялося про випадки прогресуючої багатофокусної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), включаючи летальні випадки.

Лікування бендамустину гідрохлоридом може призвести до тривалої лімфоцитопенії (< 600/мкл) та зниження кількості CD4-позитивних Т-клітин (Т-хелперів) (< 200/мкл) протягом щонайменше 7-9 місяців після завершення лікування. Лімфоцитопенія та зменшення кількості CD4-позитивних Т-клітин, здається, більш виражені при застосуванні бендамустину в комбінації з ритуксимабом. Пацієнти з лейкопенією та низькою кількістю CD4-позитивних Т-клітин, викликаними застосуванням бендамустину, більш схильні до розвитку (опортуністичних) інфекцій. Таким чином, за пацієнтами слід спостерігати щодо симптомів респіраторного дистрессу під час лікування. Пацієнтам слід порадити негайно повідомляти про будь-які нові ознаки інфекцій, включаючи лихоманку або респіраторні симптоми. Якщо є ознаки (опортуністичних) інфекцій, слід розглянути питання про припинення терапії бендамустину гідрохлоридом.

Під час диференціальної діагностики у пацієнтів з новими або погіршенням неврологічних, когнітивних чи поведінкових ознак чи симптомів слід оцінити наявність прогресуючої багатофокусної лейкоенцефалопатії. Якщо є підозра на ПМЛ, слід провести відповідні діагностичні тести та припинити прийом бендамустину, доки наявність ПМЛ не буде виключена.

Реактивація гепатиту В

Реактивація гепатиту В у пацієнтів з хронічним перебігом захворювання відбувається після лікування бендамустину гідрохлоридом. У деяких випадках спостерігалася гостра печінкова недостатність, включаючи летальний кінець. Перед початком лікування бендамустину гідрохлоридом пацієнтам слід пройти обстеження на інфекцію HBV. Перед початком лікування пацієнти з позитивними результатами тесту на гепатит В (включаючи тих, хто має активне захворювання) та пацієнти з позитивними результатами на інфекцію HBV під час лікування повинні проконсультуватися з лікарем (гепатологом). Носіїв HBV, які потребують лікування бендамустину гідрохлоридом, слід ретельно спостерігати на наявність симптомів активних проявів інфекції HBV протягом усього курсу терапії та через кілька місяців після закінчення терапії.

Шкірні реакції

Повідомлялося про шкірні реакції, включаючи висип, токсичні шкірні реакції та бульозну екзантему. У зв'язку із застосуванням бендамустину гідрохлориду повідомлялося про синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз та системні симптоми (DRESS-синдром), іноді з летальним наслідком.

Деякі реакції виникали при застосуванні бендамустину гідрохлориду в комбінації з іншими протипухлинними засобами, тому причинно-наслідковий зв'язок неможливо чітко встановити. Шкірні реакції, що виникли, можуть прогресувати при продовженні лікування, а їх прояви можуть погіршуватися. Якщо шкірні реакції прогресують, прийом рибомостину слід припинити. У разі тяжких шкірних реакцій, коли є підозра на причинно-наслідковий зв'язок з бендамустином, застосування препарату слід припинити.

Серцеві розлади

Під час лікування бендамустину гідрохлоридом пацієнтам із серцевими захворюваннями слід контролювати рівень калію в крові та використовувати препарати калію, якщо рівень калію < 3,5 ммоль/л, а також проводити електрокардіографічний моніторинг.

Під час лікування бендамустином повідомлялося про випадки фатального інфаркту міокарда та серцевої недостатності. Пацієнти із захворюваннями серця або в анамнезі захворювань серця повинні перебувати під ретельним наглядом.

Нудота, блювання

Для симптоматичного лікування нудоти та блювоти слід використовувати протиблювотні препарати.

Синдром лізису пухлини

У клінічних випробуваннях повідомлялося про синдром лізису пухлини (СЛП). Зазвичай він виникає протягом 48 годин після першої дози препарату та без лікування може призвести до гострої нефропатиї (ОПН) та смерті. Перед терапією застосовуються профілактичні заходи, такі як адекватна гідратація, ретельний моніторинг біохімічного складу крові (особливо рівня калію та сечової кислоти) та застосування гіпоурикемічних засобів (алопуринол та разбуриказа).

При одночасному застосуванні бендамустину та алопуринолу було зареєстровано кілька випадків синдрому Стівенса-Джонсона та токсичного епідермального некролізу.

Анафілаксія

Інфузійні реакції на бендамустин часто траплялися в клінічних випробуваннях. Симптоми зазвичай були легкими та включали лихоманку, озноб, свербіж та висип. Рідко траплялися тяжкі анафілактичні та анафілактоїдні реакції. Після першого циклу терапії пацієнтів слід розпитати про їхні симптоми, характерні для інфузійних реакцій в анамнезі. Для пацієнтів з інфузійними реакціями в анамнезі слід розглянути заходи щодо запобігання таким реакціям, включаючи застосування антигістамінних препаратів, жарознижувальних засобів та кортикостероїдів.

Пацієнтам, у яких спостерігалися алергічні реакції III або вище ступеня, не слід повторно призначати препарат.

Немеланомний рак шкіри

У клінічних випробуваннях у пацієнтів, які отримували терапію, що містить бендамустин, спостерігався підвищений ризик розвитку немеланомного раку шкіри (базаломи та плоскоклітинного раку). Періодичні огляди шкіри рекомендуються всім пацієнтам, особливо тим, хто має фактори ризику розвитку раку шкіри.

Контрацепція

Бендамустину гідрохлорид має тератогенну та мутагенну дію. Жінкам слід використовувати ефективні методи контрацепції для запобігання вагітності під час лікування. Пацієнтам чоловічої статі рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції під час терапії та протягом 6 місяців після застосування препарату. Перед лікуванням бендамустину гідрохлоридом рекомендується розглянути можливість консервації сперми через можливість незворотного безпліддя.

Екстравазація

У разі екстравазації інфузію слід негайно припинити. Після короткочасної аспірації голку слід витягнути. Ділянку екстравазації слід охолодити; підняти руку, з якої сталася екстравазація. Застосування кортикостероїдів, а також допоміжне лікування, не призводить до значного покращення.

Застосування під час вагітності або лактації.

Вагітність

Даних щодо застосування Рибомустину під час вагітності недостатньо. У доклінічних дослідженнях бендамустин має ембріо/фетотоксичну, тератогенну та генотоксичну дію. Вагітним жінкам не слід призначати препарат, окрім випадків застосування за життєво важливими показаннями. Жінку слід поінформувати про потенційний ризик для майбутньої дитини. Якщо вагітність настає під час лікування, необхідна генетична консультація.

Контрацепція

Рекомендується використовувати ефективні методи контрацепції до та під час лікування.

Пацієнтам чоловічої статі рекомендується уникати батьківства під час терапії та протягом 6 місяців після застосування препарату. Через можливість незворотного безпліддя рекомендується консервація сперми перед лікуванням бендамустину гідрохлоридом.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи проникає бендамустин у грудне молоко, тому застосування бендамустину гідрохлориду під час лактації протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Якщо виникає необхідність застосування бендамустину гідрохлориду під час лактації, грудне вигодовування слід припинити.

Здатність впливати на швидкість реакції під час керування автотранспортом або іншими механізмами

Рибомустин має значний вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами.

Під час лікування препаратом Рибомустин повідомлялося про атаксію, периферичну нейропатію та сонливість (див. розділ «Побічні реакції»). Пацієнтів слід попередити, що у разі виникнення таких реакцій слід уникати керування автотранспортом та роботи з іншими механізмами.

Термін придатності

3 роки.