Тромботична мікроангіопатія - Причини та патогенез

Причини тромботичної мікроангіопатії різноманітні. Розрізняють інфекційні форми гемолітико-уремічного синдрому та ті, що не пов'язані з інфекцією, спорадичні. Більшість випадків інфекційного гемолітико-уремічного синдрому (90% у дітей та близько 50% у дорослих) мають кишковий продром – типовий, пов'язаний з діареєю або постдіарейним гемолітико-уремічним синдромом. Найпоширенішим збудником цієї форми гемолітико-уремічного синдрому є кишкова паличка (E. coli), яка продукує веротоксин (також відомий як шига-подібний токсин за його структурну та функціональну схожість з токсином Shigella dysenteriae типу I, який також викликає гемолітико-уремічний синдром). Майже 90% пацієнтів з діареєю + гемолітико-уремічним синдромом в економічно розвинених країнах інфіковані E. coli серотипу 0157:H, але відомо щонайменше ще 10 серотипів цього збудника, пов'язаних з розвитком тромботичної мікроангіопатії. У країнах, що розвиваються, поряд з E. coli, збудником часто є Shigella dysenteriae типу I.

Постдіарейний гемолітико-уремічний синдром є найпоширенішою причиною гострої ниркової недостатності у дітей. Захворюваність на діарею + гемолітико-уремічний синдром у середньому становить 1,5-2,1 випадку на 100 000 дітей на рік, з найвищою захворюваністю у дітей віком до 5 років (6/100 000 на рік). У дорослих віком 20-49 років захворюваність знижується до 1/100 000, досягаючи мінімуму 0,5/100 000 у людей старше 50 років. Постдіарейний гемолітико-уремічний синдром поширений у всьому світі, спалахи іноді відбуваються в епідемічних масштабах, найчастіше в дитячих закладах та будинках для людей похилого віку. Захворюваність характеризується сезонними коливаннями, пік яких припадає на літні місяці. Худоба є природним резервуаром збудників діареї + гемолітико-уремічного синдрому. Бактеріальне забруднення харчових продуктів, особливо м’яса та молочних продуктів, а також води, може призвести до розвитку геморагічного коліту, який у 5-10% випадків ускладнюється гемолітико-уремічним синдромом. Найчастіше уражаються діти віком від 9 місяців до 4 років, з однаковою ймовірністю у хлопчиків та дівчаток.

У 10% випадків гемолітико-уремічний синдром у дітей та понад 50% у дорослих протікає без діарейного продрому (так званий атиповий, не пов'язаний з діареєю, D-HUS). Хоча в деяких випадках він може мати інфекційну природу (розвивається після вірусної інфекції, інфекції, спричиненої пневмококом, що продукує нейрамінідазу, СНІД), зазвичай ця форма гемолітико-уремічного синдрому не пов'язана з інфекцією. Більшість випадків D-HUS є ідіопатичними, деякі - спадковими.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура зустрічається значно рідше, ніж гемолітико-уремічний синдром (0,1-0,37 випадків на 100 000), переважно у дорослих жінок. Пік захворюваності припадає на 3-4 десятиліття життя. Тромботична тромбоцитопенічна пурпура може розвиватися de novo, без попередніх факторів (ідіопатична або класична тромботична тромбоцитопенічна пурпура), але існує також сімейна форма захворювання. У більшості пацієнтів з цією формою захворювання стає хронічним та рецидивуючим з частими загостреннями.

Поряд з гемолітико-уремічним синдромом та тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою виділяють вторинні форми тромботичної мікроангіопатії. Симптомокомплекс, подібний за морфологічними та клінічними ознаками до ГУС/ТТП, може розвиватися у жінок під час вагітності та після пологів, при злоякісній артеріальній гіпертензії та системних захворюваннях – системному червоному вовчаку та системній склеродермії, СНІДі. Наприкінці 20 століття його виникнення також пов'язували з антифосфоліпідним синдромом. Розвиток тромботичної мікроангіопатії можливий у пацієнтів зі злоякісними новоутвореннями (у 50% випадків виявляється метастатична аденокарцинома шлунка, рідше – рак товстої кишки, рак молочної залози, дрібноклітинний рак легень), у реципієнтів трансплантатів кісткового мозку, серця, печінки, нирок. Останнім часом тромботичну мікроангіопатію все частіше описують із застосуванням препаратів, перелік яких постійно розширюється. Найпоширенішими агентами, що призводять до розвитку ГУС/ТТП, є пероральні контрацептиви, протипухлинні препарати (мітоміцин, блеоміцин, цисплатин), інгібітори кальциневрину (циклоспорин, такролімус), тиклопідин, клопідогрель, інтерферон альфа та хінін.

Патогенез тромботичної мікроангіопатії

Тромботична мікроангіопатія – це стан, спільний для численних захворювань з різними патогенетичними механізмами. Однак, незалежно від того, розвивається тромботична мікроангіопатія первинно чи вторинно, центральною ланкою патогенезу є пошкодження судинного ендотелію в органах-мішенях, переважно в нирках. Водночас, пускові механізми активації ендотеліальних клітин різні: бактеріальні екзо- та ендотоксини при типових формах гемолітико-уремічного синдрому, вплив антитіл або імунних комплексів при системних захворюваннях, лікарські засоби.

Патогенез постдіарейного гемолітико-уремічного синдрому вивчений найбільш ретельно. При цій формі захворювання, збудником якого в більшості випадків є Escherichia coli серотипу 0157:H7, пошкодження ендотелію мікросудин у нирках індукує веротоксин. Веротоксин складається з субодиниці А, яка має цитотоксичну дію, та 5 субодиниць В, які зв'язуються зі специфічними гліколіпідними рецепторами клітинної мембрани, дозволяючи субодиниці А проникати в клітину. Після інтерналізації субодиниця А пригнічує синтез білка, що призводить до загибелі клітин. Рецептори до веротоксину визначаються на мембранах ендотелію мікросудин, включаючи клубочкові капіляри, переважно в дитячому віці. З віком їх кількість зменшується, що пояснює переважну частоту виникнення гемолітико-уремічного синдрому у дітей. При потраплянні в організм із забрудненою їжею або водою штами E. coli, що продукують веротоксин, зв'язуються зі специфічними рецепторами на слизовій оболонці товстої кишки, продукують екзо- та ендотоксини, розмножуються та викликають пошкодження та загибель клітин, що призводить до розвитку коліту, часто геморагічного. При потраплянні в системний кровотік веротоксин викликає пошкодження органів-мішеней, що в переважній більшості випадків проявляється клінічними симптомами гемолітико-уремічного синдрому, рідше – тромботичної тромбоцитопенічної пурпури.

Бактеріальний ліпополісахарид (ендотоксин) може діяти синергічно з веротоксином, посилюючи пошкодження ендотеліальних клітин шляхом індукції локального синтезу прозапальних цитокінів - фактора некрозу пухлини α (TNF-α), інтерлейкіну 1β (IL-1β). У свою чергу, збільшення продукування TNF-α сприяє посиленню пошкодження ендотелію шляхом стимуляції активації нейтрофілів у пошкодженій ділянці судини з подальшим вивільненням медіаторів, токсичних для судинної стінки. Синергетичний ефект веротоксину та бактеріального ендотоксину на локальне посилення синтезу TNF-α нирками, продемонстрований в експерименті, частково пояснює тяжкість ураження нирок при типовому гемолітично-уремічному синдромі.

Ключовою ланкою патогенезу тромботичної тромбоцитопенічної пурпури наразі вважається наявність у крові надвеликих мультимерів фактора фон Віллебранда (v. W.), масове вивільнення якого з ендотеліальних клітин під час тромботичної мікроангіопатії вважається важливим механізмом підвищеної агрегації тромбоцитів, оскільки ці надвеликі мультимери зв'язуються з рецепторами на мембрані тромбоцитів ефективніше, ніж нормальні, що призводить до швидкого утворення тромбів у мікроциркуляторному руслі. Надвеликі мультимери v. W. виявляються в крові пацієнтів з тромботичною тромбоцитопенічною пурпурою та зникають після одужання, ймовірно, в результаті того, що їх надлишкова кількість у гострий період захворювання перевищує можливості протеолізу. Персистенція надвеликих мультимерів v. W. при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі пов'язана з дефіцитом протеази, яка їх розщеплює. У сімейних випадках захворювання цей дефект є спадковим і постійним; при набутих формах тромботичної тромбоцитопенічної пурпури він є тимчасовим, зумовленим наявністю інгібіторних антитіл.

Наслідком пошкодження ендотелію, незалежно від причини, є втрата його природної тромборезистентності, яка підтримується низкою біологічно активних речовин, що виробляються інтактними ендотеліальними клітинами (тромбомодулін, тканинний активатор плазміногену, простациклін, оксид азоту). Їх дія запобігає агрегації тромбоцитів та утворенню фібринових згустків. Активований ендотелій, навпаки, продукує медіатори, що мають виражену прокоагулянтну та проагрегантну дію: фактор фон Віллебранда, інгібітор активатора плазміногену, тканинний фактор. У відповідь на пошкодження судинного ендотелію при тромботичній мікроангіопатії, крім надмірного вивільнення ф. в., спостерігається зниження продукції простацикліну та оксиду азоту, які є потужними антиагрегантами, що також сприяє тромбоутворенню. Окрім посилення функції тромбоцитів, на патогенез тромботичної мікроангіопатії значно впливає порушення плазматичної ланки коагуляції та фібринолізу. Це зумовлено підвищеною експресією тканинного фактора на поверхні ендотеліальних клітин, а потім локальною активацією коагуляції в ділянках пошкодження ендотелію зі збільшенням утворення та відкладення фібрину. Процеси утворення фібрину також сприяють зниженому виробленню інгібітора тканинного фактора, ендогенного антикоагулянтного білка, що належить до родини серинових протеаз. Крім того, тромботична мікроангіопатія характеризується локальним пригніченням фібринолізу в ділянках пошкодження мікросудин через підвищене вироблення інгібітора активатора плазміногену. Таким чином, пошкодження судинного ендотелію при тромботичній мікроангіопатії призводить до вираженого дисбалансу між анти- та прокоагулянтними механізмами з переважанням останніх, що призводить до посилення тромбоутворення в мікроциркуляторному руслі різних органів, але головним чином нирок та центральної нервової системи.

Патогенез D-HUS менш вивчений. Більшість випадків пов'язані з впливом ліків або інших факторів, що пошкоджують ендотелій або посилюють мікросудинний тромбоз. При сімейних формах захворювання у плазмі крові виявляються низькі рівні компонента комплементу C3, що є наслідком дефіциту фактора H, білка, який регулює альтернативний шлях активації комплементу. Цей дефект спричинений множинними мутаціями в гені фактора H. В результаті втрати регуляторного впливу фактора H відбувається постійна активація комплементу, що призводить до пошкодження ендотелію та мікротромбозу.

Основні симптоми ГУС/ТТП: тромбоцитопенія, гемолітична анемія, ниркова недостатність – безпосередньо пов’язані з внутрішньосудинним тромбоутворенням. Тромбоцитопенія є наслідком активації з подальшим споживанням тромбоцитів у ділянках пошкодженого судинного ендотелію, гемолітична анемія – це пошкодження еритроцитів при контакті з тромбами, що заповнюють мікроциркуляторне русло. Порушення функції нирок пов’язане з їх ішемічним пошкодженням, спричиненим зниженням перфузії внаслідок тромботичної оклюзії внутрішньониркових судин.

Патоморфологія тромботичної мікроангіопатії

Незалежно від причини та основних патогенетичних механізмів, морфологічна картина однакова для всіх форм тромботичної мікроангіопатії. Судинна патологія нирок, характерна для тромботичної мікроангіопатії, характеризується пошкодженням ендотелію та тромбозом судин малого калібру, переважним пошкодженням артеріол та клубочковою ішемією. Основними морфологічними ознаками тромботичної мікроангіопатії є набряк ендотеліальних клітин з їх відшаруванням від базальної мембрани, розширення субендотеліального простору з накопиченням у ньому новоутвореного мембраноподібного матеріалу. Тромботична мікроангіопатія – це особливий тип ураження судин, при якому тромбоз і некроз ниркових артерій та артеріол не супроводжуються клітинною інфільтрацією судинної стінки.

Гістологічна картина гемолітико-уремічного синдрому залежить від його форми та віку пацієнтів. Існує 2 основних типи патології, які можуть перетинатися. D + ГУС у дітей віком до 2 років характеризується переважно ураженням клубочків. У ранній фазі захворювання переважають тромби в капілярах клубочків без або з мінімальним пошкодженням артеріол. Через кілька місяців зміни практично зникають у більшості клубочків, але деякі клубочки стають склеротичними. У найбільш клінічно важких випадках спостерігається вогнищевий кортикальний некроз. Дифузний кортикальний некроз, описаний у 1955 році С. Гассером, наразі зустрічається надзвичайно рідко.

У дітей старшого віку, дорослих та при атиповому гемолітично-уремічному синдромі розвивається переважно артеріолярний тип ураження з найчастішою локалізацією мікроангіопатичного процесу в аферентних артеріолах. При гострому ураженні артеріол спостерігаються набряк та проліферація міоінтимальних клітин, що призводить до звуження або облітерації просвіту судини. Можливий сегментарний некроз судинної стінки або тромбоз артеріол з відкладенням фібрину в місцях пошкодження. Хронічний перебіг процесу характеризується накопиченням колагенових волокон у судинній стінці, розтягуванням та гіперплазією міоінтимальних клітин, що набувають своєрідного концентричного розташування, що нагадує «цибулеву лушпиння», що викликає фіброзну оклюзію просвіту судини. Ці зміни призводять до вторинної клубочкової ішемії з колапсом клубочків, що проявляється ретракцією капілярних петель, потовщенням та зморщуванням капілярної стінки. При повній облітерації просвіту артеріол розвивається клубочковий некроз. Важке ішемічне ураження клубочків може призвести до вогнищевого кортикального некрозу. Морфологічні ознаки клубочкової ішемії зазвичай поєднуються у пацієнтів з атиповим гемолітико-уремічним синдромом з тромбозом клубочкових капілярів. При артеріолярному типі ураження зміни розвиваються також в дугоподібних та міждолевих артеріях.

Тромботична тромбоцитопенічна пурпура характеризується ураженням мікроциркуляторного русла не лише нирок, а й мозку, серця, підшлункової залози та надниркових залоз. Морфологічні зміни в нирках при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі подібні до таких при артеріолярному типі ураження в рамках гемолітико-уремічного синдрому.

При всіх формах тромботичної мікроангіопатії ураження клубочків є вогнищевими, і, як правило, уражаються лише окремі сегменти клубочків. Важливими ознаками тромботичної мікроангіопатії є потовщення та подвійний контур базальних мембран клубочків, що може імітувати картину мезангіокапілярного гломерулонефриту. Мезангіоліз та аневризматичне розширення клубочкових капілярів та артеріол відзначаються в біоптатах нирок у невеликої кількості пацієнтів з тромботичною мікроангіопатією. Імуногістохімічне дослідження при всіх типах тромботичної мікроангіопатії виявляє відкладення фібрину в клубочкових капілярах та артеріолах; при тромботичній тромбоцитопенічній пурпурі можна виявити відкладення IgG, а при гемолітично-уремічному синдромі - IgM та C3 вздовж стінки капіляра. Після гострої тромботичної мікроангіопатії може розвинутися вогнищевий сегментарний гломерулосклероз, який зазвичай виявляється у пацієнтів з тривалою артеріальною гіпертензією.

Класифікація тромботичних мікроангіопатій

I. Первинні форми:

• Гемолітично-уремічний синдром
  • Типовий
  • Нетиповий
  • Спадковий
• Тромботична тромбоцитопенічна пурпура
  • Гострий
  • Хронічний рецидив
  • Спадковий

II. Вторинні форми, пов'язані з: вагітністю та пологами (прееклампсія-еклампсія, синдром HELLP)

• злоякісна артеріальна гіпертензія
• системні захворювання (системний червоний вовчак, системна склеродермія)
• антифосфоліпідний синдром
• злоякісні пухлини
• трансплантація органів і тканин
• ВІЛ-інфекція
• медикаментозна терапія
• інші захворювання та стани (панкреатит, гломерулонефрит,
• аортокоронарне шунтування, штучні клапани серця)

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]