В-клітинні лімфоми шкіри: причини, симптоми, діагностика, лікування

В-клітинні лімфоми шкіри становлять приблизно 25% усіх лімфопроліферативних процесів у цьому органі, і, що дуже важливо, первинні В-клітинні лімфоми шкіри характеризуються відносно сприятливим перебігом на відміну від вузлових аналогів. В-лімфоми розвиваються з лімфоцитів В-серії та здебільшого відображають цитологічні характеристики плазматичних клітин та гермінальних клітин – центроцитів та центробластів. Це пов'язано з тим, що під час розвитку В-лімфоцита зі стовбурової клітини відбуваються дві різні антигензалежні В-клітинні реакції. В одній вони трансформуються в імунобласти – лімфоплазмоцитоїдні клітини – плазматичні клітини, що визначають плазматоцитну реакцію. Інша – це антигеніндукуюча реакція В-клітинної системи, яка є загальною центральною, в якій індукуються центробласти – центроцити – клітини пам'яті (В2).

Клінічні варіанти B-лімфом різноманітні. Швидкість росту пухлини та її схильність до метастазування безпосередньо залежать від морфологічного типу пухлини, зокрема від ступеня диференціації проліферуючого лімфоцитарного клону.

Причини та патогенез шкірних В-клітинних лімфом. Як і шкірні Т-клітинні лімфоми, шкірні В-клітинні лімфоми (ШВКЛ) спричинені проліферацією аномальних В-лімфоцитів.

При ВКЛ спостерігається швидко прогресуюче ураження шкіри, лімфатичних вузлів та внутрішніх органів. Інфільтрат представлений В-лімфоцитами. На відміну від Т-лімфоцитів, В-клітини не мають епідермотропізму і тому розташовані переважно в ретикулярному шарі дерми.

Симптоми В-клітинних лімфом шкіри. За характером та тяжкістю клінічного перебігу розрізняють три типи В-клітинних лімфом шкіри.

Перший, низькодиференційований, тип В-клітинної лімфоми шкіри характеризується відносно доброякісним перебігом, зустрічається у всіх вікових групах, але частіше виявляється у людей похилого віку. Клінічна картина представлена бляшковими та вузлуватими елементами.

Вузлова форма В-клітинної лімфоми шкіри характеризується появою одного або кількох напівсферичних вузлів без попереднього утворення плям і бляшок. Вузли мають щільну консистенцію, діаметром до 3 см і більше, мають жовтий або коричневий колір, гладку поверхню, часто вкриті телеангіектазією. Часто такі вузли не розпадаються, а регресують, залишаючи після себе атрофію та гіперпігментацію. У міру прогресування процесу вони різко збільшуються в розмірах. При бляшковій формі (первинний ретикульоз шкіри) процес починається з появи коричневих або жовто-рожевих плям, округлих обрисів з фолікулярним малюнком. Пляма поступово інфільтрує, перетворюючись на бляшки з дрібнопластинчастим лущенням. При вираженій інфільтрації шкіри обличчя може розвиватися facies leonine (лімфома). Суб'єктивні відчуття при цьому типі часто відсутні.

Другий, помірно злоякісний тип В-клітинних лімфом шкіри зустрічається як ретикулосаркома Готгрона. Клінічно висип представлений кількома великими щільними вузлами діаметром 3-5 см, темно-червоного або фіолетового кольору, зі слабо вираженим лущенням. Захворювання досягає свого апогею через 2-5 років після початку перших проявів. Відзначається дисемінація вузлів. Паралельно спостерігається проникнення злоякісних клітин у лімфатичні вузли та внутрішні органи.

Третій, високозлоякісний тип злоякісності В-клітинної лімфоми шкіри частіше зустрічається у людей старше 40 років і характеризується утворенням вузла (пухлини), розташованого глибоко в шкірі. Вузол має діаметр 3-5 см, блакитно-фіолетовий колір, щільну консистенцію. Через 3-6 місяців процес дисемінує у вигляді численних вузлів і відзначається найбільш виражена злоякісність В-лімфоцитів. Спостерігається аденопатія лімфатичних вузлів та розпад пухлинних елементів. Тривалість захворювання становить 1-2 роки. Суб'єктивні відчуття виражаються у вигляді слабкого, періодичного свербіння, біль в уражених ділянках відсутній.

Фолікулярна центральноклітинна лімфома (син. фолікулярна лімфома) – це первинна лімфома шкіри.

Клінічно фолікулярна центральноклітинна лімфома проявляється у вигляді поодиноких, частіше множинних вузлів або бляшок на шкірі голови, тулуба. З часом елементи можуть виразкуватися.

Патоморфологія. У шкірі в нижніх відділах дерми розташована щільна проліферація з поширенням у підшкірну жирову тканину. Серед проліферуючих клітин видно фолікулярні структури зі слабо вираженою або відсутньою мантійною зоною. Чітко окреслена маргінальна зона зазвичай відсутня. Фолікули містять центроцити та центробласти в різних пропорціях. В міжфолікулярних зонах є скупчення реактивних малих лімфоцитів, гістіоцитів з домішкою певної кількості еозинофілів та плазматичних клітин. Фенотип: пухлинні клітини демонструють пан-B антигени CD19, CD20, CD79a, в деяких варіантах CD10. Антитіла до антигену CD21 виявляють фолікулярні дендритні клітини, що дозволяє диференціювати її від лімфоцитоми. Відсутність експресії білка BCL-2 на клітинах первинної B-лімфоми з клітин фолікулярного центру дозволяє диференціювати її від системної лімфоми цього типу, клітини якої мають фенотип BCL-2+ в результаті транслокації t(14;18).

Імуноцитома. Друга за поширеністю фолікулярна центральноклітинна лімфома, імуноцитоми, є лімфомами низького ступеня злоякісності.

Згідно з класифікацією ВООЗ – лімфоплазмоцитарна лімфома/імуноцитома; згідно з класифікацією EORTC – імуноцитома/лімфома маргінальної зони.

Клінічно ураження на шкірі при цих захворюваннях мало відрізняються від типових проявів В-лімфом: з'являються поодинокі пухлини, зазвичай великих розмірів, синювато-червоного кольору, кулястої форми, локалізуються найчастіше в нижніх кінцівках.

Патоморфологія. У дермі спостерігаються великовогнищеві або дифузні проліферати, що поширюються в гіподерму, які поряд з лімфоцитами містять певну кількість плазмоцитоїдних та плазматичних клітин, невелику кількість імунобластів та макрофагів. Лімфоплазмоцитоїдні клітини з мізерною, різко базофільною цитоплазмою, ексцентрично розташованим ядром з груборозподіленим хроматином. У ядрах плазмоцитоїдних або плазматичних клітин часто можуть бути включення PAS-+ у вигляді глобул (так звані тільця Датчера). Імуноцитохімічно вони відповідають імуноглобулінам, переважно IgM-k. Фенотип: CD19+, CD02+, CD22+, CD79a-, CD5-, CD10-. Пухлинні клітини демонструють моноклональну експресію легких ланцюгів імуноглобуліну IgM-k. Пухлинні вогнища у вторинних ураженнях шкіри більш поширені та розсіяні, ніж при первинній імуноцитомі; гістологічно, на відміну від первинних імуноцитом, монотипні проліферуючі клітини лімфоплазмоцитоїдної природи розподілені по всьому інфільтрату; У крові при системних процесах визначається підвищений рівень імуноглобулінів (зазвичай IgM), парапротеїнів, лейкемії (у 30-40% випадків), що зумовлено потраплянням лімфоплазмоцитоїдних клітин з уражених органів у периферичну кров. Ці клітини мають фенотипічні маркери: CD20+, CD45RO+. У пацієнтів із системною лімфоплазмоцитоїдною лімфомою часто спостерігаються аутоімунні захворювання: хвороба Шегрена, тромбоцитопенія, бульозний епідермоліз, що також слід враховувати при диференціальній діагностиці первинних та вторинних процесів.

Плазмоцитома розвивається з клітин, що нагадують плазматичні клітини різної зрілості. У переважній більшості випадків вона пов'язана з мієломою. Екстрамедулярна мієлома шкіри (плазмоцитома), на відміну від мієломи, виникає без специфічного ураження кісткового мозку, а також інших органів, які зазвичай залучені до системного процесу (селезінка, лімфатичні вузли). Ураження шкіри при екстрамедулярних мієломах зустрічається у 4% випадків. Первинна плазмоцитома шкіри є В-лімфомою з відносно сприятливим клінічним перебігом. За відсутності метастазування з участю кісткового мозку та гіперкальціємії тривалість життя у 40% пацієнтів досягає 10 років.

Клінічно на шкірі з'являються поодинокі або множинні темно-червоні вузли з блакитним відтінком, які мають схильність до виразкування. Пухлина складається переважно з мономорфних, щільно прилеглих один до одного комплексів зрілих плазматичних клітин. У цитоплазмі визначаються PAS-позитивні, діастазорезистентні включення, які особливо помітні під електронною мікроскопією. Імунобласти, плазмобласти, лімфоцити, як правило, відсутні. Іноді серед пухлинних клітин або в стінках кровоносних судин відзначаються відкладення амілоїду. У ряді спостережень описана наявність псевдоангіоматозних структур, що містять еритроцити в лакуноподібних утвореннях без ендотеліальної вистилки. Імуноглобуліни виявляються в цитоплазмі плазмоцитарних клітин за допомогою методу прямої імунофлуоресценції. Фенотипові характеристики плазмоцитоми: CD20-; CD79a±; CD38+; LCA-; p63+. Генетичні дослідження показали наявність моноклональної перебудови генів, що кодують легкі та важкі ланцюги імуноглобулінів.

Лімфома маргінальної зони. Згідно з класифікацією ВООЗ – В-клітинна лімфома маргінальної зони; згідно з класифікацією EORTC – імуноцитома/лімфома маргінальної зони.

Лімфома маргінальної зони розвивається з лімфоцитів з цитологічними, імунологічними та генетичними характеристиками лімфоцитів у маргінальній зоні лімфатичного вузла. Зустрічається рідко. За своїми морфологічними властивостями клітини маргінальної зони настільки схожі на моноцитоїдні В-клітини, що К. Леннарт та А. Феллер (1992) включили маргінально-клітинну лімфому до моноцитоїдної В-клітинної лімфоми.

Клінічно шкірні прояви представлені папульозними, бляшковими або вузлуватими елементами, зазвичай на кінцівках або тулубі.

Патоморфологія. Клітинна проліферація може бути поверхневою або глибокою, дифузною або вузлуватим. Епідерміс зазвичай інтактний і відокремлений від проліферації вузькою смужкою колагенових волокон. Проліферація містить різну кількість центроцитоподібних клітин, лімфоплазмоцитоїдних та плазматичних клітин, а також поодинокі імунобласти. Характерними ознаками є наявність реактивних гермінативних центрів, що містять макрофаги, та колонізація фолікулярних структур неопластичними клітинами маргінальної зони. У разі високого вмісту плазматичних клітин процес дуже важко диференціювати від імуноцитоми. Фенотипічні характеристики маргінальноклітинної В-лімфоми такі: CD20+; CD79a+; CD5-; KiMlp+; CDw32+. Монотипна експресія легких ланцюгів імуноглобулінів визначається у 40-65% випадків. Позитивна експресія bcl-2, за винятком реактивних клітин гермінативного центру. У деяких пацієнтів у пухлинних клітинах був виявлений геном HHV-8 або Borrelia burgdorferi.

Лімфома мантійної зони становить близько 4% усіх B-лімфом та приблизно 1% усіх шкірних лімфом. Вважається, що пухлина складається не з центроцитів зародкового центру, а з субпопуляції CD5+ клітин з ознаками мантійних лімфоцитів. Як правило, шкіра уражається вторинно під час розвитку системного процесу. Ймовірність первинної лімфоми залишається під питанням.

Клінічні прояви у вигляді бляшок та вузликів, найчастіше на обличчі, верхніх кінцівках та тулубі.

Патоморфологія. Виявляються мономорфні скупчення клітин дрібного або середнього розміру з ядрами неправильної форми, іноді з перетяжками, дрібнодисперсним хроматином та невеликим ядерцем. Цитоплазма клітин практично не визначається. Базофільні клітини центробластного та імунобластного типу зустрічаються рідко. Політипні бластні клітини (центробласти та імунобласти) можуть бути знайдені як залишки зародкових центрів. Серед пухлинних клітин є макрофаги, дендритні клітини фолікулярного центру, що утворюють рідкоклітинну мережу, та плазмобласти - попередники реактивних плазматичних клітин.

Фенотипічні характеристики B-лімфоми мантійних клітин: CD19+, CD20+; CD79a+; CD5+. Диференціація з центробласт-центроцитарною лімфомою від фолікулярних центральних клітин можлива за допомогою генотипування. При мантійно-клітинній лімфомі спостерігається транслокація, яка супроводжується перебудовою локусу bct-1. При фолікулярно-центральних клітинних лімфомах спостерігається транслокація t(l4;18) з перебудовою локусу bcl-2.

Дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома. За класифікацією ВООЗ – дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома; за класифікацією EORTC – дифузна великоклітинна В-клітинна лімфома нижніх кінцівок.

Захворювання може бути системним або розвиватися переважно на шкірі. Група EORTC, спеціально обумовлюючи локалізацію в назві, підтверджує факт більш агресивного перебігу цього процесу на нижніх кінцівках, хоча таке обґрунтування виділення його як самостійної нозологічної форми є спірним.

Клінічно – висипання у вигляді бляшок або вузликів зі схильністю до виразкування.

Патоморфологія. У дермі спостерігається дифузна проліферація з поширенням у підшкірну жирову тканину, що складається з великих лімфоцитів імунобластного та центробластного типу. Серед них є великі клітини з багатодольовими, еродованими ядрами, анапластичні клітини. Мітотична активність висока. Фенотип: пухлинні клітини зазвичай експресують антигени CD20, CD79a та легкі ланцюги імуноглобулінів. При агресивних формах захворювання, локалізованих на нижніх кінцівках, спостерігається експресія білка BCL-2. Генетично визначається перебудова генів JH. У деяких пацієнтів виявлено транслокацію t(8;l4).

Внутрішньосудинна В-клітинна лімфома. Застаріла назва – «злоякісний ангіоендотеліоматоз». При цьому типі лімфоми клональні лімфоцити проліферують всередині судин. Первинні ураження шкіри зустрічаються вкрай рідко і зазвичай поєднуються з пухлинами внутрішніх органів та центральної нервової системи. Клінічно зміни нагадують такі при панікуліті. На шкірі тулуба та кінцівок можуть з’являтися бляшки та вузликові елементи.

Патоморфологія. У дермі спостерігається збільшена кількість судин з проліферацією атипових лімфоїдних клітин, іноді з повною оклюзією просвіту та реканалізацією. Фенотип: пухлинні клітини експресують CD20, CD79a та загальний лейкоцитарний антиген (LCA). Маркери ендотеліальних клітин - фактор VIII та CD31 - чітко диференціюють ендотеліальну вистилку та внутрішньосудинну проліферацію пухлини. Генетично у більшості випадків реєструється моноклональна перебудова генів Jh.

В-клітинна лімфобластна лімфома розвивається з попередників В-лімфоцитів (лімфобластів) і характеризується надзвичайно агресивним перебігом. Первинні ураження шкіри майже ніколи не зустрічаються.

Клінічно характеризується появою множинних бляшкоподібно-вузлуватих елементів на шкірі голови та шиї, переважно у молодих людей.

Патоморфологія. У дермі визначається дифузна проліферація лімфоцитів середнього розміру з круглими або бобоподібними ядрами, дрібнодисперсним хроматином та мізерною цитоплазмою. Мітотична активність висока. Окрім пулу лімфоцитних клітин, спостерігається велика кількість макрофагів. Фенотип: CD19+, CD79a+, TdT+, dgM+, CD10+, CD34+. Генетично виявлено моноклональну перебудову генів JH та хромосомні аномалії: t(l;19), t(9;22), l lql3.

В-клітинна лімфома, багата на Т-клітини. Цей тип лімфоми характеризується наявністю в проліферації, крім клональних В-клітин, великої кількості реактивних Т-лімфоцитів, які спотворюють справжню природу процесу. Найчастіше захворювання має системний характер, первинні ураження шкіри є винятком, хоча перебіг останніх більш сприятливий.

Клінічно на шкірі обличчя та тулуба з'являються папульозно-бляшкові та вузлуваті елементи, іноді імітуючи вузлувату еритему.

Патоморфологія. Дифузна проліферація в дермі переважно складається з малих лімфоцитів, серед яких є великі бластні форми. Розпізнати В-клітинну природу процесу за допомогою звичайних забарвлень неможливо. Фенотип: пухлинні клітини демонструють експресію антигенів CD20 та CD79a. Реактивні лімфоцити – це Т-хелпери CD3+, CD4+, CD43+, CD45RO+, CD8-.

Генетично виявлено моноклональну перебудову генів JH, що підтверджує наявність пухлинного клону B-лімфоцитів.

Гістопатологія. Гістологічно, при В-клітинних лімфомах шкіри, інфільтрати переважно виявляють В-лімфоцити різного ступеня злоякісності. При бляшкоподібних В-клітинних лімфомах шкіри, крім лімфоцитів, в інфільтраті виявляється багато гістіоцитів та фібробластів і невелика кількість лімфобластів, тоді як при В-клітинних лімфомах шкіри з високим ступенем злоякісності проліферат складається переважно з імунобластів.

Лікування В-клітинних лімфом шкіри. Лікування залежить від ступеня злоякісності. При бляшковій формі В-клітинних лімфом шкіри найбільш ефективною є електронно-променева терапія із загальними фокальними дозами 30-40 г. У разі середнього та високого ступенів злоякісності застосовується поліхіміотерапія – ЦВП-циклофосфамід, адріоміцин, вінкристин та преднізолон або ЦВП-циклофосфамід, вінкристин та преднізолон.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]