Як лікується гострий мієлобластний лейкоз?

Загальна стратегія лікування гострого мієлоїдного лейкозу

У сучасній гематології терапія лейкозу, включаючи гострий мієлобластний лейкоз, повинна проводитися в спеціалізованих лікарнях за суворими програмами. Програма (протокол) включає перелік досліджень, необхідних для діагностики, та суворий графік їх проведення. Після завершення діагностичного етапу пацієнт отримує лікування, передбачене цим протоколом, із суворим дотриманням термінів та порядку елементів терапії. Наразі у світі існує кілька провідних дослідницьких груп, які аналізують діагностику та лікування гострого мієлобластного лейкозу у дітей у багатоцентрових дослідженнях. Це американські дослідницькі групи CCG (Children's Cancer Group) та POG (Pediatric Oncology Group), англійська група MRC (Medical Research Council), німецька група BFM (Berlin-Frankfurt-Miinster), японська CCLG (Children's Cancer and Leukemia Study Group), французька LAME (Leucamie Aique Mycloi'de Enfant), італійська AIEOP (Associazione Italiana Ematologia ed Oncologia Pediatric) та інші. Результати їхніх досліджень є основними джерелами сучасних знань про діагностику, прогноз та лікування гострого мієлоїдного лейкозу у дітей.

Головною метою лікування є ерадикація лейкемічного клону з подальшим відновленням нормального кровотворення.

Перший етап – індукція ремісії. Для прогнозу важливо оцінити чутливість до терапії після індукційного курсу. Остаточна оцінка, згідно з більшістю протоколів, проводиться після двох курсів лікування.

Терапія після ремісії повинна складатися щонайменше з трьох блоків. Це може бути лише хіміотерапія або хіміотерапія з подальшою аутологічною або алогенною трансплантацією гемопоетичних стовбурових клітин. Деякі терапевтичні схеми включають підтримуючу терапію. Важливим елементом є профілактика та лікування уражень ЦНС шляхом інтратекального введення цитостатичних препаратів, системної терапії високими дозами та іноді опромінення черепа. Основним препаратом для інтратекальної терапії при гострому мієлоїдному лейкозі є цитозинарабінозид; у деяких протоколах додатково використовуються преднізолон та метотрексат.

Сучасна терапія гострого мієлоїдного лейкозу повинна бути диференційованою, тобто різною за інтенсивністю (а отже, і за токсичністю) залежно від групи ризику. Крім того, лікування має бути максимально специфічним.

Індукційна терапія

Цитотоксична терапія гострого мієлоїдного лейкозу викликає тимчасову, але тяжку мієлосупресію з високим ризиком інфекцій та геморагічних ускладнень. Спектр цитостатичних препаратів, ефективних проти гострого мієлоїдного лейкозу, досить невеликий. Основними препаратами є цитозинарабінозид, антрацикліни (даунорубіцин, мітоксантрон, ідарубіцин), етопозид, тіогуанін.

Класично індукція ремісії гострого мієлоїдного лейкозу проводиться семиденним курсом. Протягом усіх 7 днів пацієнт отримує цитозин-арабінозид у дозі 100-200 мг/(м² ^х добу), який поєднується з даунорубіцином у дозі 45-60 мг/(м² ^х добу) протягом трьох днів. Більшість протоколів базуються на цій класичній схемі «7 + 3», до якої можна додати тіогуанін, етопозид або інші препарати. При використанні таких терапевтичних схем ремісія досягається у 90% пацієнтів.

У 1989-1993 роках CCG провела дослідження 589 дітей з гострим мієлоїдним лейкозом. Дослідження показало перевагу індукції в інтенсивному режимі лікування. Суть цього режиму полягає в тому, що пацієнти отримують індукційну терапію, що складається з двох однакових 4-денних курсів з інтервалом 6 днів. Кожен курс лікування включає цитозина арабінозид, даунорубіцин, етопозид та тіогуанін. Необхідність повторення курсу лікування суворо через фіксований інтервал, незалежно від показників кровотворення, пов'язана з тим, що лейкемічні клітини, які перебували поза мітотичною фазою під час першого курсу, увійдуть до неї до моменту початку другого курсу та будуть піддані цитотоксичній дії хіміотерапевтичних препаратів. Перевагою інтенсивного режиму лікування є достовірне збільшення EFSc на 27% у пацієнтів, які отримували таку ж терапію за стандартним режимом, до 42%. CCG зараз опублікувала дані пілотного дослідження інтенсивної індукції за часом з використанням ідарубіцину, що демонструють переваги цього препарату в індукційній терапії у дітей.

Група MRC у дослідженні AML-9 (1986) продемонструвала переваги тривалої індукційної терапії (5-денна індукція даунорубіцином, цитозина арабінозидом та тіогуаніном порівнювалася з 10-денною індукцією). Незважаючи на вищий рівень смертності від токсичності (21 проти 16%), рівень досягнення ремісії був вищим у групі тривалої терапії. Наступне дослідження цієї групи – AML-10 – включало 341 дитину. Індукційна терапія в AML-10 базувалася на стандартних дозах цитозина арабінозиду та даунорубіцину з додаванням Т-препарату – етопозиду або тіогуаніну, залежно від групи рандомізації. Індукція в AML-12 (у дослідження було включено 529 дітей) складалася з режиму ADE (цитозинарабінозид + даунорубіцин + етопозид), а в іншій групі рандомізації – з режиму AME (цитозинарабінозид + мітоксантрон + етопозид). Ремісія в обох дослідженнях становила 92%, летальність при індукційному та резистентному гострому мієлоїдному лейкозі – по 4%. Рівень ремісії в обох групах протоколу AML-12 (ADE та AME) був практично однаковим – 90 та 92%. На початку 1990-х років виживаність без прогресування (DFS) при гострому мієлоїдному лейкозі зросла з 30 до 50%; з 1995 року (протокол AML-12) цей показник становить 66%.

Індукція згідно з протоколом дослідницької групи LAME полягає у стандартних дозах цитозину арабінозиду та мітоксантрону (загальна доза 60 мг/м2 ⁾, ремісія була досягнута у 90% пацієнтів.

У Росії найбільш відомими є протоколи групи BFM. До 1993 року індукційна терапія складалася з курсу ADE (цитозина арабінозид + даунорубіцин + етопозид). Згідно з протоколом AML-BFM-93 (дослідження включає 471 дитину), індукційна терапія в одній групі рандомізації була однаковою - ADE, в іншій групі вона складалася з цитозина арабінозиду, етопозиду та ідарубіцину. Рівень досягнення ремісії серед усіх пацієнтів становив 82,2%. Було показано, що введення ідарубіцину значно збільшило зниження кількості бластів у пацієнтів до 15-го дня від початку індукційної терапії, але це не вплинуло на частоту досягнення ремісії та DFS, які були подібними в цих групах.

Постіндукціонна терапія

Більшість протоколів терапії після досягнення ремісії включають два або більше курсів цитостатиків. Як правило, принаймні один курс поліхіміотерапії базується на високих дозах цитозину арабінозиду (1-3 г/м2 ^за одне введення). Додатковими препаратами є етопозид та/або антрацикліни (ідарубіцин або мітоксантрон).

Найбільш успішні протоколи включають три блоки хіміотерапії після ремісії, деякі з яких призначаються в інтенсивному режимі за часом та/або з використанням високих доз цитозину арабінозиду.

Трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин

Сучасна терапія гострого мієлобластного лейкозу передбачає трансплантацію гемопоетичних стовбурових клітин (ТГСК) для певних категорій пацієнтів. Існує два принципово різних типи трансплантації – алогенна та аутологічна.

Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин є ефективним, але високотоксичним методом протилейкемічної терапії. Протилейкемічний ефект ало-ТГСК забезпечується кондиціонуванням аблятивною хіміотерапією та імунологічним ефектом «трансплантат проти лейкемії» – зворотною стороною синдрому «трансплантат проти господаря». З 1990 року відзначається покращення результатів лікування у дітей, які отримували стандартну індукцію ремісії на основі застосування цитозина арабінозиду та антрациклінів, консолідаційну терапію та, за наявності спорідненого HLA-ідентичного донора, алогенну ТГСК. Алогенна трансплантація гемопоетичних стовбурових клітин є найефективнішим методом профілактики рецидивів, проте під час першої ремісії гострого мієлоїдного лейкозу вона показана лише пацієнтам високого ризику.

Порівняно з алогенною трансплантацією, роль аутологічної трансплантації у запобіганні рецидиву не така очевидна.

Терапія гострого промієлоцитарного лейкозу

Варіант М, за даними EAB, є особливим типом гострого мієлоїдного лейкозу. Він реєструється в усіх регіонах світу, але в деяких значно переважає. Серед усіх випадків гострого мієлобластного лейкозу в США та Європі гострий промієлолейкоз становить 10-15%, тоді як у Китаї – близько третини, а серед латиноамериканського населення – до 46%. Основною ланкою патогенезу та діагностичною ознакою гострого промієлолейкозу є транслокація t (15; 17) (q22; ql2) з формуванням химерного гена PML-RARa. У клінічній картині лідером є коагулопатія (ДВЗ-синдром та гіперфібриноліз однаково ймовірні), яка може погіршуватися на тлі хіміотерапії, формуючи високий рівень смертності від геморагічного синдрому на початку лікування (20%). До несприятливих прогностичних факторів належать початковий лейкоцитоз (кількість лейкоцитів перевищує 10x10 ⁹ /л) та експресія CD56 на лейкемічних промієлоцитах.

Протягом останніх 20 років прогноз для пацієнтів з гострим промієлоцитарним лейкозом змінився з «високої ймовірності летального результату» на «високої ймовірності одужання». Найбільший внесок у ці зміни зробило введення в терапію all-trans-ретиноєвої кислоти (ATRA). ATRA – патогномонічний диференціюючий агент, який пригнічує транскрипцію PML-RARa, перериває шлях лейкемогенезу та ініціює дозрівання атипових промієлоцитів до гранулоцитів in vivo та in vitro. Використання ATRA в індукції дозволяє досягти ремісії у 80-90% пацієнтів з de novo гострим промієлоцитарним лейкозом. ATRA усуває прояви коагулопатії та не викликає гемопоетичної аплазії, що знижує ймовірність кровотечі та сепсису в ранньому періоді лікування. Стандартна доза ATRA становить 45 мг/(м2 ^x добу). Показано можливість зниження дози препарату без зміни ефективності.

Більшість пацієнтів досягають ремісії за допомогою монотерапії ATRA, але без додаткової терапії захворювання майже завжди рецидивує протягом перших шести місяців. Найкращою стратегією є поєднання ATRA з індукційною хіміотерапією. Індукція повністю транс-ретиноєвою кислотою в поєднанні з антрациклінами, кілька курсів консолідації на основі антрациклінів та низькодозова підтримуюча терапія з ATRA або без неї забезпечують 75-85% EFS через 5 років у дорослих. Використання ATRA в індукційній терапії одночасно з хіміотерапією забезпечує вищу виживаність без рецидивів, ніж послідовне використання препаратів. Використання підтримуючої терапії також знижує ймовірність рецидиву, а збільшення дози антрациклінів в індукційній терапії та ATRA в консолідаційній терапії може покращити результати лікування пацієнтів з високим ризиком.

Результати досліджень щодо ефективності лікування гострого промієлоцитарного лейкозу у дітей ще не опубліковані, проте природа захворювання та принципи терапії однакові у всіх вікових групах.

Який прогноз при гострому мієлоїдному лейкозі?

Сучасне розуміння прогнозу гострого мієлоїдного лейкозу таке: у групі «хороший прогноз» ймовірність 5-річного виживання становить 70% і більше, ймовірність рецидиву менше 25%; у групі «проміжний прогноз» виживання становить 40-50%, рецидив трапляється у 50% пацієнтів; категорія «поганий прогноз» характеризується високою ймовірністю рецидиву (більше 70%) та низькою ймовірністю 5-річного виживання – менше 25%.