Дослідження показує, як ВПЛ перепрограмовує імунні клітини, щоб допомогти раку рости

Команда дослідників з Онкологічного центру Норріса в Медичній школі Кека (USC) показала, як вірус папіломи людини 16 типу (ВПЛ16) допомагає пухлинам уникати імунного нагляду. Два онкопротеїни вірусу, E6 та E7, змушують клітини в мікросередовищі секретувати інтерлейкін-23 (IL-23). Цей сигнал пригнічує знищення Т-клітинами інфікованих та ракових клітин. У мишачій моделі блокування IL-23 значно посилило ефект терапевтичної вакцини проти ВПЛ, подовжуючи виживання порівняно з будь-якою зі стратегій окремо.

Передумови дослідження

Вірус папіломи людини (ВПЛ), особливо штам ВПЛ16, є основним рушієм раку шийки матки та значної частки пухлин ротоглотки. Профілактична вакцина Гардасіл-9 надійно захищає, але лише до зараження, тому активно розробляються терапевтичні вакцини для вже інфікованих та хворих, метою яких є навчання Т-клітин розпізнаванню вірусних антигенів (E6/E7) та знищенню пухлини. Їх клінічна ефективність поки що обмежена та мінлива, що змушує шукати причини «імунного гальмування» безпосередньо в мікрооточенні пухлини та способи його обходу.

ВПЛ-позитивні пухлини мають добре описані механізми уникнення імунної відповіді: онкопротеїни E6/E7 перепрограмовують сигнальні шляхи клітини-господаря, зміщують баланс цитокінів та сприяють створенню «холодного» мікросередовища — з низькою активністю цитотоксичних Т-клітин та переважанням супресивних популяцій. Раніше було показано, що E6/E7 посилює прозапальні, але імуносупресивні сигнали (такі як IL-6) та пригнічує частини вродженої відповіді; нова робота USC зосереджена на ролі IL-23 як ключової ланки, через яку E6/E7 «перепрограмує» навколишні клітини та послаблює тиск Т-клітин на пухлину. Саме цей ланцюг «E6/E7 → ↑IL-23 → інгібування Т-клітин» може пояснити, чому терапевтичні вакцини не працюють на повну потужність.

Практично важлива деталь: вісь IL-23 вже доступна для лікарських засобів. Моноклональні антитіла до субодиниці p19 IL-23 (гузелькумаб, тилдракізумаб, різанкізумаб) та до p40 (устекінумаб, IL-12/23) давно використовуються при псоріазі та інших імунозапальних захворюваннях, мають чіткі режими дозування та профіль безпеки. Це створює «скорочений шлях» до тестування комбінованих стратегій в онкології: терапевтична вакцина проти ВПЛ + блокада IL-23 для усунення локального імунного гальма в пухлині.

З клінічної точки зору, наступний крок очевидний: підтвердити на людях, що інгібування IL-23 дійсно «розв'язує руки» Т-клітинам, індукованим вакциною, та покращує контроль пухлин, пов'язаних з ВПЛ (шийка матки, ротоглотка). Автори USC прямо вказують на такий план і наголошують, що попередні результати були отримані в клітинних системах і на мишах; тому необхідні дослідження на ранній фазі з включеними біомаркерами (рівні IL-23, сигнатури E6/E7) та добре продуманими кінцевими точками (інфільтрація Т-клітин, клінічна відповідь, виживання). У ширшій перспективі вісь IL-23 також може бути актуальною для підгрупи пухлин, не пов'язаних з ВПЛ, де цей цитокін підвищений, але це вимагатиме окремої валідації.

Чому це важливо?

ВПЛ16 є основним канцерогенним штамом вірусу: він відповідає за понад половину випадків раку шийки матки та близько 90% пухлин горла, пов'язаних з ВПЛ. Профілактична вакцинація Гардасіл-9 забезпечує чудовий захист – але лише до зараження. Тому у світі активно тестуються терапевтичні вакцини (для вже інфікованих та хворих), метою яких є навчання Т-клітин розпізнавати білки E6/E7 та атакувати пухлину. Їхня ефективність поки що нерівномірна – нове дослідження пояснює одну з причин і пропонує комбінацію: вакцина + блокатор IL-23.

Як це працює (механізм у три кроки)

1. Вірусні білки E6/E7 → вивільняють IL-23. Пухлина та навколишні клітини «переналаштовуються» на прозапальний, але імуносупресивний режим.
2. IL-23 → пригнічення Т-клітин. Т-клітини погіршують проліферацію та цитотоксичність – пухлина росте.
3. Блокада IL-23 → «вільна гра» вакцини. Антитіла до IL-23 відновлюють функціональність Т-клітин; у мишей комбінація з вакциною сильніша, ніж будь-який метод окремо.

Що саме було показано

Дослідники імплантували пухлини ВПЛ16 мишам та ввели терапевтичну вакцину, індукуючи спеціалізовані Т-клітини проти вірусних антигенів. У пробірці додавання IL-23 знижувало здатність цих Т-клітин ділитися та знищувати свою мішень. У живих моделях нейтралізація IL-23 збільшувала кількість Т-клітин-кілерів у пухлині; комбінація з вакциною викликала потужнішу імунну відповідь та довше виживання, ніж будь-який з цих підходів окремо. Паралельно вчені відстежували, як саме E6/E7 підвищує рівень IL-23, аналізуючи РНК та хроматин.

Переклад на клінічну мову

Гарна новина: інгібітори IL-23 вже схвалені FDA (для лікування псоріазу тощо), що пришвидшує шлях до клінічних випробувань в онкології – у поєднанні з терапевтичними вакцинами проти ВПЛ. Логіка проста: вакцина створює «загострені» Т-клітини, а анти-IL-23 запобігає їх вимкненню пухлиною. Автори вже розробляють власну вакцину-кандидат і планують випробувати цю комбінацію.

Контекст та межі

Це доклінічна стадія: клітинні системи та миші. До появи людей є кроки щодо безпеки та дизайну випробувань (дози, відбір пацієнтів, включення біомаркерів). Однак незалежні новинні повідомлення наголошують: механізм дії IL-23 як «гальма» на Т-клітини в пухлинах ВПЛ виглядає переконливим, а стратегія комбінування є розумною.

Для кого це особливо актуально?

• Пацієнти з раком шийки матки та ротоглотки, асоційованим з ВПЛ, де експресується сигнатурний шлях E6/E7 → IL-23.
• Ті, хто беруть участь або планують взяти участь у терапевтичних випробуваннях вакцини проти ВПЛ (наступною хвилею можуть бути комбінації з анти-IL-23).
• Потенційно – деякі пухлини, не пов’язані з ВПЛ (наприклад, деякі пухлини сечового міхура або яєчок), де рівень IL-23 підвищений, але це ще потребує перевірки.

Що буде важливим у майбутніх дослідженнях

• Дизайн клінічного випробування: вибір кінцевих точок (інфільтрація Т-клітин, кліренс вірусу, відповідь пухлини), вакцина → анти-IL-23 або навпаки.
• Біомаркери селекції: рівні IL-23, експресія E6/E7, транскрипційні сигнатури гарячої/холодної пухлини.
• Комбінації, ширші за вакцини: анти-PD-1/PD-L1, місцеві ад'юванти, променева терапія – як правильно поєднувати синергію.
• Ризики імуносупресії: контроль інфекцій та загострень, пов'язаних з інгібіторами IL-23 при тривалому застосуванні.

Коротко кажучи: що взяти з собою

• ВПЛ16 «перевиховує» мікрооточення пухлини через IL-23, вимикаючи протипухлинні Т-клітини.
• Блокада IL-23 у мишей посилює дію терапевтичної вакцини проти ВПЛ та подовжує виживання.
• З'являється швидкий шлях до клініки: інгібітори IL-23 вже є на ринку (за іншими показаннями).
• Наступним кроком є комбіновані клінічні випробування на людях.

Джерело: Прес-реліз Медичної школи Кека, USC (19 серпня 2025 р.).