SOX2 — «перемикач пластичності» при раку простати: як один фактор допомагає пухлинам змінювати свій зовнішній вигляд та уникати терапії

Великий огляд ролі транскрипційних факторів родини SOX у раку простати з особливим акцентом на SOX2 був опублікований у журналі Genes & Diseases. Автори збирають та систематизують докази того, що SOX2 є не просто маркером стовбуроподібного стану клітин, а активним рушієм росту, інвазії, метастазування та лікарської стійкості, пов'язаної з вищим ступенем злоякісності та несприятливим прогнозом. Особлива увага приділяється лінійній пластичності: під тиском гормональної терапії пухлина може «зісковзнути» з аденокарциноми до нейроендокринного фенотипу (NEPC) – саме тут SOX2 часто опиняється в центрі подій.

Передумови дослідження

Рак передміхурової залози залишається однією з провідних причин смертності від раку у чоловіків, а основною клінічною проблемою пізніх стадій є лікарська стійкість після пригнічення андрогенного сигналу (ADT/ARTT) та переходу до кастраційно-резистентної форми. Все більше даних свідчать про те, що «виживання» пухлини забезпечується не лише новими мутаціями, а й лінійною пластичністю: клітини змінюють свою ідентичність від фенотипу люмінальної аденокарциноми до андрогеннезалежної нейроендокринної (NEPC), де стандартні гормональні підходи майже не працюють. Ця трансформація запускається транскрипційними та епігенетичними програмами під тиском терапії.

У центрі цих програм знаходяться транскрипційні фактори родини SOX, особливо SOX2. Зазвичай він підтримує плюрипотентність і ранній розвиток тканин, а в пухлині він «перепрофільовується» для завдань виживання: він посилює проліферацію, пригнічує апоптоз, сприяє інвазії та метастазуванню, підвищує стійкість до лікування та бере участь у перемиканні лінії на нейроендокринний шлях. На тканинному рівні високі рівні SOX2 частіше зустрічаються при агресивних варіантах раку простати та корелюють з несприятливим прогнозом.

Механічно, SOX2 інтегрується у вузли, які часто порушуються у пацієнтів з «терапією-індукованою» пластичністю: втрата TP53/RB1, зниження сигналізації AR, перехресне перетворення шляхів PI3K/AKT та MAPK/ERK, а також епігенетичне переналаштування та регуляція некодуючими РНК. У таких умовах SOX2 сприяє виходу пухлинних клітин з-під контролю AR та підтримує нейроендокринні програми, що робить захворювання резистентним до стандартної гормональної терапії.

Звідси випливає прикладне питання: чи можна використовувати SOX2 та пов'язані з ним фактори як біомаркери пластичності/ризику NEPC та як мішені для комбінованої терапії (інгібітори каскадів підтримки, епігенетичні препарати, олігонуклеотидні підходи)? В огляді, опублікованому в Genes & Diseases, систематизовано накопичені дані про роль факторів SOX у раку простати та підкреслено SOX2 як ключовий «перемикач» пластичності пухлини – з прямими висновками для стратифікації пацієнтів та розробки майбутніх клінічних випробувань.

Ключова ідея: SOX2 як архітектор «перекваліфікації» пухлини

В огляді підкреслюється, що підвищена експресія SOX2 у тканинах раку передміхурової залози корелює з агресивним перебігом та гіршим результатом, а на клітинному рівні цей фактор:

• посилює проліферацію та виживання (включаючи антиапоптотичні програми);
• посилює інвазію/міграцію та сприяє метастазуванню;
• формує резистентність до терапії (від андрогенної депривації до цитотоксичних препаратів);
• запускає лінійну реорганізацію від кастраційно-резистентного раку передміхурової залози (CRPC) до NEPC.
  На молекулярній карті це пов'язано з перехресними шляхами PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog, взаємодією з факторами ембріональної плюрипотентності та регуляцією некодуючими РНК.

Як саме SOX2 смикає за ниточки?

Зазвичай SOX2 важливий для розвитку передміхурової залози та підтримки стану стовбура. У пухлині він повторно використовує ті ж самі «інструменти»:

• Пластичність ліній та EMT. SOX2 бере участь у переході до нейроендокринного фенотипу, підтримує проміжний стовбуроподібний стан та сприяє епітеліально-мезенхімальному переходу. У низці досліджень описано зв'язок SOX2 з нейрональними факторами (наприклад, ASCL1) під час конверсії CRPC→NEPC.
• Осі сигналізації росту. Активація PI3K/AKT та MAPK/ERK допомагає клітинам ділитися та уникати апоптозу; Hedgehog часто посилює той самий перебіг подій, а SOX2, можливо, діє нижче за течією.
• Регуляція некодуючими РНК. МікроРНК та довгі некодувальні РНК точно налаштовують рівні SOX2 та його мішеней; зміна цього поля є типовим методом швидкої адаптації пухлини.

Що це означає для клініки – три практичні вектори

1. Біомаркер ризику та траєкторії захворювання. Підвищений рівень SOX2 пов'язаний з більш агресивним перебігом, а карти експресії можуть підказати, де очікувати нейроендокринної конверсії та лікарської стійкості. 2) Терапевтична мішень. Концептуально доступні кілька підходів: пригнічення транскрипційної активності SOX2, таргетування допоміжних шляхів (PI3K/AKT, MAPK/ERK, Hedgehog) та модуляція його регулюючих некодуючих РНК. 3) Комбіновані схеми лікування. Цей огляд підкреслює логіку раннього поєднання анти-SOX2 стратегій з терапією, спрямованою на андрогени, у підгрупах з високим ризиком пластичності. Це є предметом клінічних випробувань фази II/III.

Чому ця тема виникла саме зараз?

«Епідемія» кастраційно-резистентного та нейроендокринного раку передміхурової залози триває, коли стандартні гормональні схеми лікування швидко втрачають свою ефективність. На цьому тлі як академічні огляди, так і прес-матеріали підкреслюють роль SOX2 як центрального «перемикача», що допомагає пухлинам пережити терапевтичний тиск, змінити свою ідентичність і продовжувати рости. Для розробки цілеспрямованих втручань важливо не стільки «вимкнути» окремий білок, скільки порушити його мережу взаємодій та джерел пластичності.

Що ще потрібно перевірити (план досліджень)

• Перспективна валідація SOX2 як прогностичного маркера (включаючи ризик NEPC) у багатоцентрових когортах.
• Функціональні тести комбінацій (інгібітори PI3K/AKT, інгібітори MAPK/ERK, модулятори BET, олігонуклеотиди проти регуляторних РНК, PROTAC/деградатори) у моделях, де пластичність індукується клінічно значущим терапевтичним тиском.
• Діагностичні панелі: спільна оцінка SOX2 з AR-сигналізацією, ASCL1, епігенетичними та мікроРНК-сигнатурами для відбору пацієнтів у дослідженнях.
  Ці кроки допоможуть перетворити концептуальну ціль на практичний інструмент для стратифікації та лікування.

Важливі застереження

Це огляд, який поєднує та інтерпретує різнорідні дані (клітинні моделі, експерименти на тваринах, дослідження тканинних маркерів, ретроспективні клінічні дослідження). Причинно-наслідковий зв'язок та масштаб ефектів у реальній практиці вимагають рандомізованих досліджень та стандартизованої діагностики пластичності. Тим не менш, консенсус різних джерел – від анотацій PubMed до незалежних оглядів щодо SOX2 – сходиться: він є одним з ключових регуляторів агресивного перебігу раку простати та гідною мішенню для таргетної онкології.

Оригінальне джерело: Du G., Huang X., Su P., Yang Y., Chen S., Huang T., Zhang N. Роль транскрипційних факторів SOX у раку простати: зосередження на SOX2. Genes & Diseases (2025) 12(6):101692. DOI: 10.1016/j.gendis.2025.101692.