Білок вірусу Епштейна-Барр підвищує активність генів раку в ВПЛ-позитивних клітинах шийки матки

Вчені показали, що ядерний антиген вірусу Епштейна-Барр EBNA1 здатний посилювати експресію одразу двох клітинних генів, пов'язаних з прогресуванням пухлини, - Derlin1 (DERL1) та PSMD10 ( ганкірин ) - у модельній лінії раку шийки матки HeLa. В експерименті порівнювали три групи клітин: з експресією EBNA1, з "порожньою" контрольною плазмідою та без трансфекції. Після виділення РНК рівень мРНК вимірювали за допомогою RT-qPCR та оцінювали відмінності (Mann-Whitney, p < 0,05). Результат: на тлі EBNA1 DERL1 збільшувався приблизно в 3 рази (p ≈ 0,028), PSMD10 - приблизно в 2 рази (p ≈ 0,02-0,03); зміни ZEB1 та CNN3 були статистично незначущими. Автори припустили, що таке транскрипційне "скручування" може підтримувати виживання пухлинних клітин та прискорювати прогресування раку шийки матки, особливо в контексті можливої коінфекції HPV+EBV.

Передумови дослідження

Рак шийки матки майже завжди пов'язаний з персистенцією високоонкогенних типів ВПЛ, але все більше доказів свідчать про роль супутніх інфекцій у прискоренні злоякісності та прогресування. Вірус Епштейна-Барр (ВЕБ) часто виявляється в тканинах шийки матки разом з ВПЛ; метаогляди та серії випадків пов'язують цей «дует» з вищими ступенями дисплазії та несприятливими молекулярними особливостями. Припускається, що ВЕБ може посилювати сигнали трансформації ВПЛ, підвищувати клітинну стійкість до апоптозу та ремоделювати мікрооточення пухлини.

Ключовий латентний білок EBV, EBNA1, присутній майже у всіх пухлинах, пов'язаних з EBV. Він підтримує кількість копій епісом, регулює вірусні промотори та здатний впливати на транскрипцію клітинних генів, тим самим точно налаштовуючи мережі експресії хазяїна. Ці властивості роблять EBNA1 ймовірним кофактором у канцерогенезі та кандидатом на мішень для втручань у EBV-позитивні епітеліальні пухлини.

Гени, пов'язані з контролем якості та деградацією білків, розглядаються як потенційні «вузли» такого ефекту. Derlin1 (DERL1) є компонентом шляху ERAD (видалення неправильно згорнутих білків ER), який при гіперактивації підтримує виживання стресованих ракових клітин; PSMD10 (ганкірін) є регуляторною субодиницею протеасоми, відомою тим, що пригнічує шлях p53/RB та посилює проліферацію. Обидва гени неодноразово описувалися як проонкогенні в різних моделях і тому становлять інтерес для вивчення впливу EBV на клітинне середовище.

На цьому тлі нове дослідження, опубліковане в журналі «Гени та рак», перевіряє, чи може EBNA1 безпосередньо «налаштовувати» експресію DERL1 та PSMD10 у клітинах раку шийки матки (модель HeLa) і тим самим сприяти фенотипу виживання/резистентності. Автори оцінюють рівні мРНК цільових генів порівняно з контрольною групою та обговорюють отриманий сигнальний патерн як можливу молекулярну сигнатуру EBV під час коінфекції з ВПЛ.

Чому це важливо?

ВПЛ є основним етіологічним фактором раку шийки матки, але для злоякісної трансформації часто потрібні додаткові «кофактори». ВЕБ відомий як онковірус в епітеліальних та лімфоїдних пухлинах і часто виявляється в тканинах шийки матки разом з ВПЛ. Показуючи, що один з ключових латентних білків ВЕБ безпосередньо змінює експресію генів, задіяних у стресі ендоплазматического ретикулуму (DERL1) та регуляції шляху протеасоми/p53-RB (ганкірин, PSMD10), наша робота порушує практичне питання: чи може ВЕБ підвищити стійкість клітин шийки матки до апоптозу та лікування, роблячи пухлину більш «життєздатною»?

Кого саме «торкається» EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) – мембранний білок ендоплазматичного ретикулуму, учасник системи видалення неправильно згорнутих білків (ERAD); його надмірна експресія пов'язана з ростом/міграцією клітин та стійкістю до апоптозу.
• PSMD10 (ганкірін) – регуляторна субодиниця 26S протеасоми; вона негативно впливає на p53 та RB1 через вісь MDM2/CDK4, підтримуючи проліферацію та виживання пухлини.
• ZEB1 є транскрипційним регулятором епітеліально-мезенхімального переходу (ЕМП); підвищена експресія часто супроводжує інвазію та лікарську стійкість.
• CNN3 – актин-пов’язаний кальпонін-3; пов’язаний з міграцією/метастазуванням у деяких солідних пухлинах.

Як читати ці дані без зайвого галасу

Це модель in vitro на одній клітинній лінії (HeLa), вимірювання проводяться лише на рівні мРНК без підтвердження білковими тестами (вестерн, імуногістохімія), функціональні наслідки (проліферація, інвазія, апоптоз) не перевірялися. Немає порівняння з нормальним цервікальним епітелієм та з іншими статусами ВПЛ, що означає обмежену переносимість результатів у клініку. Це робить чіткий «сигнал» для двох генів ще ціннішим: він окреслює молекулярний слід EBNA1, який варто перевірити в моделях коінфекції ВПЛ/EBV, на первинному матеріалі та в експериментах на тваринах.

Що це може означати далі – практичні наслідки та гіпотези

• Біомаркери коінфекції: поєднання профілю ВПЛ з експресією DERL1/PSMD10 та маркерами EBV може допомогти визначити підгрупи ризику та передбачити резистентність до терапії.
• Терапевтичні точки входу: Якщо EBNA1 послідовно підвищує регуляцію DERL1/PSMD10, логічно протестувати інгібітори шляху стресу ER/ERAD та модифікатори осі протеасома/p53-MDM2 у EBV-позитивному контексті.
• Діагностична стратифікація. У клінічних серіях раку шийки матки доцільно співвіднести статус EBV з результатами лікування та експресією DERL1/PSMD10, щоб зрозуміти, хто має додатковий «вірусний внесок» в агресивність.

Автори визнають обмеження – і це плюс

• Одна лінія HeLa; жодних панелей ліній для ВПЛ-позитивних/негативних результатів.
• Без підтвердження білка та функціональності (лише RT-qPCR).
• Дослідження є асоціативним: механізм прямої регуляції промоутерів EBNA1 для цих генів не був показаний, як і залежність ефектів від дози/часу.
• Валідація клінічних зразків шийки матки не проводилася.

Висновок

Ця робота акуратно додає новий будівельний блок до нашого розуміння можливої взаємодії ВПЛ та EBV при раку шийки матки: латентний білок EBNA1 здатний змінювати експресію генів, що підтримують виживання та проліферацію пухлинних клітин. Клінічні наслідки ще далекі, але DERL1 та PSMD10 виглядають розумними кандидатами на індикатори та мішені в EBV-позитивному контексті – за умови, що результати будуть підтверджені на рівні білка, функції та в реальних пухлинних тканинах.

Джерело: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Ядерний антиген 1 вірусу Епштейна-Барра посилює експресію Derlin1 і PSMD10 у клітинах HeLa. Genes & Cancer (прийнято 24 липня 2025 р.; опубліковано 6 серпня 2025 р.). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242