«Розщеплення естрогену»: як висококалорійні дієти збільшують ризик ювенільного діабету у дочок матерів з гестаційним діабетом

Нові дані дослідження Nutrients показують, що у мишей гестаційний діабет (ГД) призводить до порушення метаболізму глюкози у дочок під час статевого дозрівання, а висококалорійні дієти в підлітковому віці погіршують проблему. Ключовим фактором цього є нижчий рівень естрадіолу у потомства та порушення тонкого зв'язку між сигналами естрогену та інсуліну в печінці. Робота підкреслює вразливість жінок до ювенільного діабету 2 типу та біологічний механізм, який частково пояснює цю схильність.

Передумови дослідження

Ювенільний діабет 2 типу (ЮД2Д) зростає у всьому світі та часто проявляється в період статевого дозрівання, причому метаболічні порушення особливо поширені у дівчат. Це тривожна тенденція: ранній початок пов'язаний з швидшим зниженням функції β-клітин та високою коморбідністю до раннього дорослого віку. У контексті глобальної епідемії діабету питання ранніх факторів вразливості у підлітків стає центральним у профілактиці та клінічних стратегіях.

Одним із таких факторів є материнський гестаційний діабет (ГД): він не лише ускладнює вагітність, але й «програмує» метаболічний ризик у потомства через плацентарні та гормональні механізми. У популяціях ГД діагностується у значній частині вагітностей, і жінки, які його перенесли, мають значно підвищений ризик розвитку діабету 2 типу в подальшому житті, що підкреслює міжпоколіннєвий характер проблеми. Мишачі моделі показують, що ГД змінює розвиток органів та ендокринні осі у потомства, але конкретні «мішені» та вікна найбільшої вразливості ще не повністю визначені.

Особливий інтерес представляє роль естрогенів: вони зазвичай підвищують чутливість до інсуліну та підтримують гомеостаз глюкози, а статеве дозрівання у дівчаток є періодом тонкого налаштування цієї осі. Порушення сигналізації естрогенів (наприклад, через рецептор ERα) можуть потенційно призвести до порушення сигналізації інсуліну в печінці та інсулінорезистентності, що робить гормональний рівень ключовим посередником між раннім впливом та метаболічними результатами у підлітків.

На цьому тлі залишаються відкритими два питання: чи посилює «вестернізована» висококалорійна дієта під час статевого дозрівання наслідки материнського гестаційного діабету (ГД) у дочок, і чи пов'язаний цей передбачуваний ефект з порушенням регуляції естрогенами передачі інсулінової сигналізації в печінці. Робота, опублікована в журналі Nutrients, усуває цю прогалину, поєднуючи мишачу модель ГД з дієтичними маніпуляціями в підлітковому віці та оцінкою вузлів ERα-IRS-1-Akt для уточнення механізмів жіночої вразливості до YOT2D.

Ключові висновки

• У 85% вагітних мишей на «вестернізованій» дієті (ВД) розвивається модель гестаційного діабету (ГД); їхні доньки мають більшу ймовірність розвитку непереносимості глюкози, інсулінорезистентності та навіть діабету в період статевого дозрівання.
• У яєчниках потомства знижується експресія CYP19A1 (ароматази), зменшується площа вторинних фолікулів, а кількість атретичних фолікулів збільшується – це призводить до зниження рівня естрадіолу в сироватці крові.
• У печінці шлях ERα → IRS-1 → Akt послаблюється; сам WD у потомства посилює всі ці зрушення.
• У клітинній культурі естрадіол «підвищує» ERα/IRS-1/Akt, а блокатор ER (BHPI) пригнічує цей ефект – пряме підтвердження ролі естрогенної сигналізації.

Дослідники наголошують, що ювенільний діабет 2 типу (ЮД2Д) зростає у всьому світі та частіше зустрічається у дівчаток, тоді як естрогени зазвичай підвищують чутливість до інсуліну. Зниження рівня естрадіолу та функціонування рецептора ERα у печінці може стати містком між гестаційним діабетом (ГД) у матері та метаболічними порушеннями у доньки.

Як це було випробувано (проектування)

• Самок лінії C57BL/6 годували дієтичним кормом (≈41% енергії з жирів, 42,5% з вуглеводів) до спарювання і до пологів; контрольною групою був стандартний раціон. На 16,5-й день вагітності було проведено оральний тест на перетравлення жирів (ПГТТ) для підтвердження гестаційного діабету.
• Відлучених від грудей дочок годували або звичайною їжею, або WD (дитячим кормом) з 3 до 8 тижнів (період статевого дозрівання у мишей).
• Були проведені наступні дослідження: ПГТТ/інсулінові тести, ІФА на естрадіол, гістологічне дослідження яєчників (фолікули, атрезія), кПЛР/вестерн-блот ERα та вузлів інсулінового шляху в печінці; in vitro - обробка клітин LO2 естрадіолом та BHPI.

Механістична картина така: материнський гестаційний діабет (ГД) порушує дозрівання яєчників у дочок, знижуючи вироблення естрадіолу; на тлі дефіциту сигналу ERα знижується стабільність IRS-1 та активність Akt, що погіршує реакцію печінки на інсулін. Висококалорійна дієта в підлітковому віці «перевантажує» систему, перетворюючи приховану вразливість на явні порушення толерантності до глюкози.

Чому це важливо для людей?

• Ювенільний діабет 2 типу протікає важче, ніж «дорослий» діабет: функція β-клітин втрачається швидше, і частіше потрібні комбіновані схеми лікування.
• Доньки жінок з гестаційним діабетом є групою ризику, і якість харчування під час статевого дозрівання може мати непропорційно великий метаболічний вплив на них.
• Метою профілактики є не лише контроль ваги та рівня цукру у вагітних жінок, але й підтримка здорового харчування у дівчат-підлітків з сімей з анамнезом гестаційного діабету.

Автори, однак, наголошують, що це дослідження на тваринах, і перенесення результатів безпосередньо в клінічні рекомендації вимагає обережності та підтвердження в когортних спостереженнях та інтервенційних дослідженнях на людях. Обмеження включають вид/штам тварин, специфічний склад раціону та зосередження на печінці та яєчниках (без детального аналізу інших тканин).

Що далі (ідеї дослідження)

• Проспективні спостереження за доньками жінок з гестаційним діабетом з урахуванням харчування в період статевого дозрівання та гормонального профілю.
• Пошук втручань, що підтримують сигналізацію ERα (дієта, фізичні вправи, фармакологічні модулятори) та знижують ризик інсулінорезистентності.
• Позначення «вікна вразливості» – саме тоді, коли в підлітковому віці дієта має максимальний вплив на естроген-інсулінову вісь.

Джерело: Jia X. та ін. Висококалорійна дієта посилює взаємозв'язок між гестаційним діабетом та діабетом з початком у жіночому потомстві через порушення сигналізації естрогенів. Поживні речовини. Прийнято 16 червня 2025 р., опубліковано 26 червня 2025 р. https://doi.org/10.3390/nu17132128